干细胞已经成为一系列神经损伤的潜在疗法，但它们在阿尔茨海默病（AD）中的应用仍然有限，其潜在机制仍有待阐明。2020 年 7 月 6 日，军事医学科学院输血医学研究所裴雪涛、Yue Wen、Jia Yali 等人研究探讨了临床级人脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs) 对衰老加速型 AD 小鼠模型 SAMP8 小鼠认知能力恢复的影响，该论文已在 Advanced Science 发布。
图丨上述论文（来源：Advanced Science）
人脐带间充质干细胞或将是治疗 AD 的最优解
根据世界卫生组织最新发布的 “全球十大死亡原因” 详情显示，在 2000 年至 2016 年间，由 AD 和其他痴呆引起的死亡人数翻倍增长，这让其成为 2016 年全球第五大死亡原因，而 2000 年的排名为第 14 位。目前，尚无可完全治愈 AD 的有效方法。
干细胞已成为治疗神经退行性疾病的有效的方法之一。近年来，越来越多的证据表明，将成体干细胞，如骨髓干细胞（BMSC）、脂肪间充质干细胞（ADMSCs）或神经干细胞（NSCs）移植进侧脑室，能让患有阿尔兹海默症（AD）动物的认知缺陷得到改善。
但从试验到应用，干细胞仍面临着诸多挑战。“低产量、道德问题、外源侵入性免疫反应”仍是需要越过的三座大山。
其中，脐带间充质干细胞（hUC-MSC）处于较早的胚胎发育阶段，分化繁殖能力强、产量也相对较高，且没有道德问题并能分泌多种多功能因子。基于此，hUC-MSCs（脐带间充质干细胞）被认为是临床应用的更好选择之一。
因此，在本项研究中，裴雪涛等人利用临床级人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs），探究其对 SAMP8 小鼠（一种衰老加速的 AD 小鼠模型）认知能力恢复的影响。研究人员通过优化移植参数发现，临床级 hUC-MSC 的腹膜内给药可以减缓小鼠的突触可塑性神经网络的衰老并减缓认知障碍的发生。同时，裴雪涛等强调，以上现象表明人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）将或是系统性调节衰老大脑并介入认知衰老这一生理过程的首要选择。
Tau 蛋白的过度磷酸化是阿尔茨海默症的主要成因之一。Tau 蛋白是人体内含量最高的微管相关蛋白。正常人脑中 Tau 蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管的过度磷酸化，而阿尔茨海默症患者脑的 Tau 蛋白则异常过度磷酸化，每分子 Tau 蛋白可含 5～9 个磷酸基，并丧失正常生物功能。
而人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）之所以能达成上述作用路径，主要由于其分泌的核心功能因子——肝细胞生长因子（HGF）通过下调 Tau 蛋白的过度磷酸化，改善神经原纤维缠结病逆转脊髓损伤，从而达到治疗疾病的目的。同时，肝细胞生长因子（HGF）能够促进衰老海马体突触可塑性，这些都与记忆缺陷密切相关。
揭示两种 AD 治疗有效途径
研究人员主要从三个方面针对小鼠展开试验，1）空间学习能力和记忆力；2）大脑中促使 AD 成因关键蛋白的表达和内源性神经再生；3）恢复神经细胞损伤。
研究人员认为，选择和确认更好的实验模型是这项研究的关键部分。AD 主要为迟发性疾病，从 65 岁开始患病率呈指数增长，在大多数情况，多种遗传、表观遗传和环境因素之间的复杂相互作用是引起发病的主要原因。因此，研究人员将 SAMP8 小鼠用作研究 AD 的动物模型，利用临床级 hUC-MSC 进行了形态，表型和分化潜能的质量测试。试验结果显示，与 SAMP8 - 磷酸盐缓冲盐水（PBS）处理的 AD 小鼠相比，hUC‐MSC 的移植改善了 AD 小鼠的认知功能。
图丨 hUC-MSC 改善了 SAMP8 小鼠的空间学习和记忆能力（来源：上述论文）
A：说明了用于 hUC-MSC 或 PBS 处理，小鼠对莫里斯水迷宫（MWM）、穿梭箱、Y 型迷宫，开阔地带和物体识别测试的时间顺序。
为了确定认知功能的改善是否伴随着大脑中关键蛋白的变化，研究人员使用免疫组织化学 / 蛋白质印迹（Western Blot）分析测量了三组小鼠海马和大脑皮层中几种代表性蛋白的水平，结果显示，hUC-MSCs 调节关键 AD 相关蛋白的表达，可以减轻神经元损伤，而 hUC-MSCs 可以激活内源性神经发生，并对稳定海马神经网络有益。
图丨 hUC-MSCs 调节 AD 相关关键蛋白的表达并改善 SAMP8 小鼠大脑中的神经源性再生（来源：上述论文）
为了进一步探索 hUC-MSC 是否可以恢复受损的神经细胞，演技人员利用由冈田酸（OA）诱导的体外阿尔兹海默症 tau 模型，分析了 tau 蛋白的细胞形态、线粒体功能、细胞活力、亚细胞结构和磷酸化水平，以评估 OA 诱导的损伤程度以及 hUC‐MSCs 的修复作用。结果表明，在体外 AD 细胞模型中，hUC-MSC 有效地恢复和挽救了 OA 诱导的神经细胞损伤。
图丨 hUC-MSC 在体外 AD 细胞模型中恢复了 OA 诱导的神经细胞损伤（来源：上述论文）
基于以上试验结果，研究人员强调，本项研究是第一个在 SAMP8 小鼠（AD 的衰老加速小鼠模型）上，探究临床级 hUC-MSC 对认知能力恢复作用和机制的研究。研究发现表明，单独利用肝细胞生长因子（HGF）、或让其与 hUC-MSC 联合使用，以上两种途径未来将有可能被用于 AD 治疗。
参考：
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
https://sci-hub.tw/10.1002/advs.201903809
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