抗体偶联药领域再签42亿美元新单！默沙东与Seattle Genetics达成两项合作协议，创其12年以来交易金额之最
两天前，吉利德砸重金买下了 Immunomedics 的抗体偶联药物（ADC）药物 Trotrovy。无独有偶，又一笔 ADC 药物订单达成了，不过这次主角换成了默沙东和 Seattle Genetics。9 月 15 日，默沙东（NYSE: MRK）与 Seattle Genetics（NASDAQ: SGEN）达成了两项肿瘤学战略协议，交易金额高达 45 亿美元。双方合作消息一出，Seattle Genetics 股票在盘前交易中上扬 12%。据外媒报道，这是默沙东近 12 年来金额最高的一次合作，这也是继昨日吉利德官宣收购 Immunomedics 公司以后，ADC 领域的又一份大单。默沙东一向不会达成如此高价的资产交易，那么缘何会破天荒与 Seattle Genetics 达成如此高的合作？Seattle Genetics 成立于 1998 年，总部位于华盛顿特区的博瑟尔，是 ADC 的行业领导者。该公司已经有两款上市 ADC 药物，一款是和武田合作开发用于治疗霍奇金淋巴瘤的 Adcertris，另一款是与 Astellas 合作开发用于治疗上皮尿路癌的 Padcev。本次两家公司合作的主角之一是 Seattle Genetics 正处于临床 II 期阶段的 ladiratuzumab vedotin，这是一款靶向 LIV-1 的创新型 ADC。LIV-1 是一种约在 80% 乳腺癌细胞中表达的锌离子转运体，在肺癌、头颈癌、食管癌以及胃癌中均表达。Ladiratuzumab vedotin 利用 Seattle Genetics 的专有 ADC 技术，将靶向 LIV-1 的单克隆抗体，通过可以被蛋白酶裂解的连接子与细胞毒素 MMAE 连接在一起。此外，Ladiratuzumab vedotin 不仅可以通过干扰微管生成机制杀伤肿瘤细胞，还可以通过激活免疫反应来诱发细胞凋亡。Ladiratuzumab vedotin 正处于 II 期临床研究阶段，用于治疗表达 LIV-1 的局部晚期以及转移性实体瘤。在一项 1/2 期临床试验中，ladiratuzumab vedotin 与默沙东的 PD-1 抑制剂 Keytruda 联用，在治疗转移性三阴性乳腺癌患者时，其客观缓解率达到了 54%。图 | Ladiratuzumab vedotin 结构以及作用机制（来源：Seattle Genetics）根据本次协议，这两家公司将会共同开发和商业化后者的 ladiratuzumab vedotin 作为单药和联合用药疗法，探索用于治疗三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和其他表达 LIV-1 的实体肿瘤。默沙东将支付后者 6 亿美元的预付款，并进行 10 亿美元的股权融资（200 美元 / 每股）。此外，Seattle Genetics 也有权获得最高 26 亿美元的里程碑款项。三阴乳腺癌是一种高度侵袭性疾病，约占全球所有乳腺癌类型的 15％-20%。在过去 20 多年中，三阴乳腺癌患者的总生存期都没有得到改善。这是一个存在大量未满足的临床需求的市场，亟需开发新的有效治疗方案。医药市场调研机构 EvaluatePharma 预测，本年度乳腺癌市场的销售额为 1570 亿美元。乳腺癌市场空间足够大，不少药企纷纷下注该领域。再加上 ADC 被视为晚期 TNBC 治疗中的另一颗希望新星。随着 T-DM1（恩美曲妥珠单抗，Kadcyla）的成功，针对乳腺肿瘤细胞表面抗原的多种 ADCs 相继被研发。但是，根据披露数据，目前暂无靶向 LIV-1 的 ADC 上市获批，作为一款创新型首创 ADC，Ladiratuzumab vedotin 具有极大的竞争力。本次合作的另一个主角是 Tukysa，Seattle Genetics 授权默沙东对于这款药在亚洲，中东和拉丁美洲以及美国，加拿大和欧洲以外的开发权。根据协议，Seattle Genetics 将获得 1.25 亿美元的前期付款，并有资格获得高达 6500 万美元的里程碑付款。Tukysa 是一款靶向 HER2 的口服 TKI 药物，其联合曲妥珠单抗以及卡培他滨的疗法已于 2020 年 4 月被 FDA 批准用于治疗晚期不可切除或转移性 HER-2 阳性乳腺癌（包括伴有脑转移的患者）。在 FDA 的 Orbis 项目计划框架下，该药物已在加拿大、新加坡、澳大利亚和瑞士获批。目前，该药物还处于欧洲药监局审查过程中。该药物正在进行多种临床试验，包括 HER2CLIMB-02、CompassHER2 RD、MOUNTAINEER 以及 MOUNTAINEER-02。通过多种临床试验，评估多种联合用药的效果，探索更多适应症（包括转移性 HER2 阳性结直肠癌和二线转移性 HER2 阳性胃或胃食管交界性腺癌）。去年年底，该公司公布了 HER2CLIMB 试验的积极结果。这是一项评估 Tukysa 的随机，双盲，安慰剂对照，活性药物对照的关键试验。与曲妥珠单抗 + 卡培他滨相比，在局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中，Tukysa + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨显著延长了无进展生存期和总生存期，客观缓解率提高了近一倍。此外，Seattle Genetics 还拥有多条单药或者联合用药治疗晚期实体瘤、白血病以及淋巴瘤等管线，目前处于临床 I 期研究阶段。对于本次与 Seattle Genetics 达成合作，默沙东研究实验室负责人 Roger M. Perlmutter 表示：“这两项战略合作将进一步丰富默沙东的肿瘤学产品组合和产品管线，并继续改善癌症患者的生活。我们期待与 Seattle Genetics 团队合作推进 ladiratuzumab vedotin 的临床计划，该计划已在早期研究中显示出令人信服的功效。此外，我们将把 Tukysa 带给世界各地的更多癌症患者。”此外，默沙东对于 ADC 青睐有加，欲通过 ADC 加快实体瘤进展。正如默沙东研究实验室负责人 Roger M. Perlmutter 所言，本次合作进一步丰富了其肿瘤管线。纵观默沙东的肿瘤管线，暂无明确治疗乳腺癌的管线，且实体瘤管线进展相对比较慢，处于临床 I 期研究阶段。本次引进 Seattle Genetics 的处于临床 II 期阶段治疗乳腺癌的 ADC 药物以及已获批上市的 TKI，进一步补充了默沙东的乳腺癌管线，加速了其实体瘤进展。其实，默沙东对 ADC 药物也算是情有独钟。2014 年与美国专注于 ADC 药物研发的 Mersana Therapeutics 达成合作，双方共同利用后者的技术平台 Dolaflexin 开发 ADC 药物。当时默沙东支付了后者 7.9 亿美元预付款，其他信息暂未公开。此外，默沙东还为美国、欧洲以及中国研发用于治疗癌症的 ADC 药企提供资助，这也足以看出默沙东对于 ADC 药物的重视。根据全球知名市场调研公司 Research & Markets 发布的一份新报告，未来 10 年，ADC 市场将经历飞速发展。预计 2024 年 ADC 市场将达到 100 亿美元。https://endpts.com/mercks-roger-perlmutter-steps-up-with-a-cash-heavy-4-5-billion-deal-to-ally-with-seattle-genetics-on-an-under-the-radar-adc-and-newly-approved-tukysa/
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