USP1抑制剂与PARP抑制剂联用增强后者的抑制作用，首个临床前数据披露

近日，专注于肿瘤和免疫聚焦药物研发的生物技术公司 KSQ Therapeutics（以下简称：KSQ）宣布了其用于治疗 BRCA 缺陷型癌症的一种新型泛素特异性肽酶1（USP1）抑制剂 KSQ-4279 的首个临床前数据。

这款候选药物是通过该公司专有的 CRISPRomics® 平台发现的，是一种潜在的 USP1 抑制剂。临床前数据在第 32 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶向和癌症治疗研讨会（ENA 2020）上公布，数据说明了 KSQ-4279 在卵巢癌和三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的潜力——该药可以单独使用，也可以与 Lynparza 联合使用以抑制肿瘤的生长。

（来源：KSQ 官网）

Lynparza 是一种 PARP 抑制剂，其原理是中断 DNA 修复，对具有遗传性 BRCA1 或 BRCA2 突变的癌症起作用。由于正常细胞拥有 PARP 和 BRCA 基因表达的蛋白参与的修复机制，而 BRCA 基因突变的癌细胞仅有 PARP 一种 DNA 修复酶，因此在此类癌症中 PARP 抑制剂的使用可以导致癌细胞死亡。

该药由默克公司和阿斯利康公司共同开发，于 2014 年 12 月首次被 FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌，而后被批准用于乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。此外还包括 Rucaparib、Niraparib和Talazoparib，均为 FDA 批准的 PARP 抑制剂。这些药物非常有效地治疗了很多 BRCA1/2 突变和其他同源修复缺陷的癌症患者。

然而，在该此类药物六年的应用情况来看，许多人对这些药物产生了耐药性，有些人对这类药物根本没有反应，导致治疗失败。很多学者在对 PARP 抑制剂的耐药机制进行探究，KSQ 也希望能对耐药性进行改善以治疗 BRCA 缺陷型癌症。

他们捕捉到 UPS1 是参与 DNA 损伤反应过程中几个重要步骤的关键蛋白质，通过对范可尼贫血（FA）和跨损伤 DNA 复制（TLS）通路中的特定蛋白质进行去氨基化来调节 DNA 损伤修复（DDR）通路，可以进行 DNA 修复来促进癌细胞的存活。“与 PARP 抑制剂相比，UPS1 抑制剂抑制不同但互补的 DNA 修复途径。”该公司表示。

KSQ 通过其专有的平台研发了 KSQ-4279，该药通过抑制 USP1，使癌细胞凋亡并减少癌细胞的存活率。他们发现，如果 KSQ-4279 与 Lynparza 结合使用，可能能够提高 Lynparza 的疗效。这类 DNA 修复机制首次被 KSQ 的 CRISPRomics 平台发现而后进入了临床前试验。

PARP 抑制剂和联用药物的组合在肿瘤市场上越来越受欢迎。研究人员认为，这些方法对 PARP 抑制剂的耐药性问题有所改善，可以使肿瘤对 PARP 抑制剂更加敏感。去年，耶鲁大学的研究人员发现阿斯利康的实验性 VEGF 抑制剂 cediranib 能阻止 DNA 修复。今年 5 月，FDA 批准了 Lynparza 与罗氏的 VEGF 抑制剂 Avastin 联合治疗卵巢癌，不论是否有 BRCA 突变。KSQ 针对新途径进行深入研究并提交临床试验申请。

而这些对 PARP 抑制剂的改善有望让其在全球范围内的市场呈指数增长，预测 2019-2026 的复合年增长率可达 15％。

图 | KSQ 首席科学官 Frank Stegmeier 博士（来源：KSQ 官网）

KSQ 首席科学官 Frank Stegmeier 博士说：“这些数据提供了令人信服的证据，表明 USP1 是一个有吸引力的药物靶点。当在多个肿瘤模型中进行测试时，我们的先导分子表现出了有效性和选择性。”

图 | KSQ 产品管线（来源：KSQ 官网）

KSQ 成立于 2015 年，两年后该公司完成了 7600 万美元的融资，一年后又筹集了 8000 万美元来推进其主导项目。目前，该公司把重心放在 KSQ-4279 项目的推进，此外还有一种用于实体瘤的 CRISPR / Cas9 工程化肿瘤浸润淋巴细胞疗法 KSQ-001。

关于该公司的主导项目，Frank 继续说：“试验数据传达了关于 KSQ-4279 在各种癌症和治疗方案中的潜力，这是令人信服的。这使我们有信心将其作为一种新的靶向肿瘤治疗的药物推进临床评估。”

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