紫杉醇是迄今为止应用最广泛的天然抗肿瘤药物，自 1992 年被 FDA 批准用于治疗乳腺癌以来，已经横扫了无数适应症，而且后续还有不断的紫杉类产品问世，如多西他赛、脂质体紫杉醇和白蛋白紫杉醇等。但是，紫杉类产品具有来源受限、易产生耐药性和毒性大，尤其是具有严重的骨髓抑制等缺点。上世纪 90 年代后期，人们发现非紫杉类药物埃坡霉素的抗肿瘤作用机理与紫杉醇相似，但在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇，这使其一度成为国际抗肿瘤新药开发的一个热点。百时美施贵宝研发出代表性药物，引起了全行业的振奋。北京华昊中天生物技术有限公司（以下简称 “华昊中天”）通过独特的组合生物合成技术及特殊资源微生物发酵技术，率先在中国开展了埃坡霉素的新药研发。如今，首个国产埃坡霉素类抗肿瘤药物优替德隆 ( Utidelone ）上市在即。“优替德隆 2003 年开始立项，经过成药性评价、系统临床前研究，2006 年我们提交了优替德隆的 IND 申请，2007 年获得临床批件，之后做了两个临床 I 期。由于 Ib 期研究就观察到了显著的疗效，于 2009 年同时申报了临床 II/III 期，这在当时应该也是开创性的。获得临床 II/III 期批件后，我们先后开展了两个晚期乳腺癌临床 II 期和临床 III 期试验，最后在 2018 年提交了上市申请，入选优先审评新药品种，并在今年 9 月顺利通过了注册生产的现场核查。现在可以说是'万事俱备，只欠东风’”，华昊中天的共同创始人兼总经理，邱荣国博士对生辉透露，“我们预计明年第一季度优替德隆可以正式获批上市。”图 | 华昊中天共同创始人兼总经理邱荣国博士（来源：受访人提供）“过去 30 年，紫杉醇之后几乎没有好的化疗药物出现。优替德隆的临床研究结果得到了国际国内领域专家的高度认可，两次入选 ASCO 口头报告，研究论文也发表于顶级肿瘤学期刊 Lancet Oncology 和 Annals of Oncology，而且已被纳入 2020 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南推荐和晚期乳腺癌专家共识。由于优替德隆治疗晚期乳腺癌亮眼的数据和显著的生存获益以及对肺癌等新适应症的疗效，我们对未来优替德隆的市场表现充满信心”，邱荣国博士表示。优替德隆是华昊中天十余条管线中打响的 “第一枪”，这对于 2002 年成立、致力于开发天然微生物小分子抗肿瘤新药的华昊中天来说至关重要。为此，华昊中天从 2018 年就开始布局商业化团队，陆续从罗氏等大外企引进和组建了一支经验丰富、业绩靓丽的专业化销售队伍。就在前不久，华昊中天宣布完成了 8.9 亿元的 Pre-IPO 轮融资，开启了上市 “冲刺跑”。
本轮融资的领投方之一，倚锋资本的董事长朱晋桥向生辉表示，“优替德隆具有抗癌谱广、疗效显著、安全性好、成本较低等竞争优势，其临床数据显示，它能够满足晚期乳腺癌患者迫切的临床需求，非常看好其未来在市场上的表现”。2002 年，邱荣国和唐莉博士赶上回国创业的第一波浪潮，并选择天然微生物小分子作为开发方向。唐莉博士是华昊中天的董事长、创始人兼首席科学官，长期从事微生物的生物合成研究，在天然微生物小分子药物的组合以及生物合成领域经验丰富。而邱荣国长期从事分子肿瘤学，以及药物发现、药物筛选、药物作用机制和药理的研究。两人的背景互补，为创业带来了极大的优势，为优替德隆的立项打下了基础。“我们对所做的项目非常有信心，这是支撑我们坚守十几年的基石；同时，我们目标很明确，那就是做临床急需的创新药，不想跟在人家后面做仿制药，这是我们创业的初心。” 邱荣国说。2007 年，全球第一个埃坡霉素类抗肿瘤药物、百时美施贵宝的伊沙匹隆获批上市，但是伊沙匹隆的毒性大、安全性不好，其骨髓抑制和紫杉醇一样，甚至比紫杉醇还要严重，另外，伊沙匹隆还具有严重的肝毒性。这导致伊沙匹隆在欧洲、亚洲等地区的销售许可并未被通过。国内外大型企业诺华、拜耳以及国内的海正药业等陆续开发了埃坡霉素类产品进入临床研究，但安全性和疗效获益不大而且至今没有成功上市。利用独特的合成生物学技术平台，华昊中天有目的地改造天然小分子化合物，从而得到了在药效、药代以及毒性和安全性方面更加优异的候选药物。邱荣国博士说道：“优替德隆就是在众多基因工程改造过的化合物中筛选得到的。经过了不同的测试方法，包括细胞水平、动物模型等，在此基础上，开展了系统的药代、药理、药效以及安全性评价，才获得一个比较理想、成药性强的化合物”。而从现有的临床研究结果看，优替德隆与标准治疗方案相比，不但疗效优异，能显著提高缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），更难能可贵的是能显著延长晚期乳腺癌患者的总生存期（OS），使晚期癌症患者获益，而且没有一般化疗药物引起的明显骨髓抑制毒性，也没有明显肝毒性和胃肠道毒性，安全性优势明显，与伊沙匹隆和紫杉醇形成鲜明对照。2016 年和 2018 年，优替德隆 III 期临床研究结果两度受邀在国际临床肿瘤研究年会 ASCO 上做口头报告，并且被评为 “2016 年 ASCO 重大进展之一”。研究论文分别于 2017 年和 2020 年发表在国际顶尖的医学肿瘤学期刊 Lancet Oncology 和 Annals of Oncology 上，并被 Nature Review Clinical Oncology 作为 Highlights 推介。对于这款即将落地的产品，邱荣国感概万千，“整个历程非常的长，很艰苦，酸甜苦辣都有，但总体来说，我非常享受这个过程，也喜欢自己的创业和工作。虽然历经千辛万苦，但我们创业者科学家就是要面对困难一个一个地去解决，一个一个地去战胜。”邱荣国希冀优替德隆能够尽快上市，让中国的首个埃坡霉素类的创新药真正实现商业化，让优替德隆的上市引领和促进天然微生物小分子创新药的开发。同时也希望优替德隆能为广大的癌症患者提供新的治疗方案，成为继紫杉醇之后的又一个优秀的化疗药物，尽快满足临床急需，让中国癌症患者能用上我们自主研发的产品。“药物联合治疗已经成为了一种趋势，优替德隆上市后也会和其它现有的药物进行联合治疗，包括小分子和抗体靶向药物、新型抗肿瘤免疫疗法，以及其他不同作用机制的小分子化药，从而充分挖掘优替德隆的疗效和应用范围。” 邱荣国说道。作为华昊中天的重点研发方向，邱荣国介绍，下一步除了全面开展扩大新适应症的临床研究，还将推进优替德隆的不同剂型开发，包括口服剂型、白蛋白优替德隆等。同时，华昊中天还将利用自主关键技术平台，继续推进其他不同作用靶点的创新药的后续开发。另外，将通过不同模式的战略合作，不断强化研发管线和扩大研发领域。邱荣国直言，“我们已经开始规划，计划明年在中美等多国申报口服优替德隆胶囊的 IND。关键是把前面的工作做扎实，有了充分的研究数据，就可以去申报，接下来在美国、中国和其它国家同时开展国际多中心临床试验，将口服优替德隆推进到国际市场。在中国的临床试验不是问题，我们的团队有非常丰富的经验和能力，而且已有成功的先例；在美国的临床试验会请有经验的 CRO 公司来协助，并建立相应的分支机构。另外，我们也在与美国有关新药研发公司进行接洽，有意引进有特色、有市场并适合公司发展方向的优秀产品。” 对于未来的发展，邱荣国信心满满。华昊中天将借助优替德隆获批的 “东风” 在科创板提交上市申请，这次 Pre-IPO 轮融资是华昊中天万里长征的新起点。“未来，我们会走出去，与国外的相关研发企业进行战略合作或者 Lincense in 一些成熟度高、能够与我们互补、联合使用的好品种，以此来增强和扩大我们的管线，布局未来的市场。” 除此之外，华昊中天的在研管线中还包括肿瘤干细胞抑制剂、蛋白磷酸酶抑制剂等在研药物，都是天然微生物小分子。同时，邱荣国透露，近期会有一部分管线推进到临床 II/III 期。朱晋桥也谈了自己对于华昊中天的期望，“华昊中天丰富的产品研发管线包括优替德隆口服剂型及其海外权益的临床开发，ONCO-1、BG18、BG44、BGM57、BGMT8 和 BGLP1 等系列不同作用靶点和作用机制的原创抗癌新药，希望未来公司能够通过商业授权，将产品管线进一步拓展。”采访的最后，邱荣国告诉生辉，“让华昊中天成为中国的辉瑞，是华昊中天最早的投资人提出的愿景，'如日中天’就是华昊中天名字的由来，希望华昊中天能够成为中国天然微生物小分子创新药细分领域的领军企业，为中国做创新药，为社会做放心药，为患者做用得起的肿瘤药”。-End-
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