盘点2019上市的抗体药物-（6）Trastuzumab Deruxtecan

2019年12月20日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Trastuzumab deruxtecan（商品名ENHERTU®）用于治疗HER2阳性无法切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。基于注册性II期临床试验DESTINY-Breast01（NCT03248492）的肿瘤缓解率与持续缓解时间相关数据，这项适应症获得了加速批准。Trastuzumab deruxtecan是一种抗体偶联药物（ADC），是由已上市的HER2抗体Trastuzumab偶联了DNA拓扑异构酶I抑制剂。Trastuzumab deruxtecan由阿斯利康和第一三共联合共同开发，用于治疗表达HER2的实体瘤，包括HER2阳性转移性乳腺癌，HER2低转移性乳腺癌，HER2阳性晚期胃癌，表达HER2的晚期大肠癌和转移性非鳞癌，以及HER2过表达或突变的非小细胞肺癌。Trastuzumab deruxtecan在HER2转移性乳腺癌中的推荐剂量为5.4 mg/kg每3周一次静脉（IV）输注（即21天的周期），直到疾病进展或出现无法接受的不良反应。

药效学与药代动力学

Trastuzumab deruxtecan由人源化的抗HER2 IgG1单克隆抗体Trastuzumab，与拓扑异构酶I抑制剂（DXd，喜树碱类似物依地坎的衍生物）通过基于四肽的可裂解的接头共价连接组成。与肿瘤细胞上的HER2（ErbB2）结合后，Trastuzumab deruxtecan被内吞，接头被细胞内的溶酶体酶切断。DXd（具有很高的膜渗透性）一旦被释放，就会结合并抑制拓扑异构酶I-DNA复合物，从而抑制DNA复制，导致细胞周期停滞和肿瘤细胞凋亡。在体外， DXd的效力比伊立替康的活性代谢物（SN-38）高10倍，当用作ADC的有效负载时，DXd期望获得足够的抗肿瘤作用。与其它ADC药物相比，Trastuzumab deruxtecan拥有更高的药物抗体比率（DAR≈8）。在体外和体内实验中，接头和有效负载在血浆中保持稳定，孵育21天后，DXd在血浆中的释放速率为2.1％。DXd在体内的半衰期也较短。

在单次静脉给药范围为3.2–8 mg/kg的癌症患者中，Trastuzumab deruxtecan的暴露量（Cmax和AUC）和释放的DXd随剂量成比例增加。根据群体药代动力学分析，在针对HER2阳性转移性乳腺癌患者的推荐剂量（每3周一次，5.4 mg/kg）下， Trastuzumab deruxtecan和DXd的平均Cmax分别为122μg/mL和4.4 ng/mL，各自的AUC值分别为735μg day/mL和28 ng day/mL。Trastuzumab deruxtecan稳定状态的积累量（在第3个周期）约为35％。Trastuzumab deruxtecan的预计中央分布量为2.77L，DXd与血浆蛋白高度结合（约97％）。

体外研究表明DXd会被CYP3A4代谢。Trastuzumab deruxtecan的中位半衰期约为5.7天，DXd 的中位表观半衰期约为5.8天。Trastuzumab deruxtecan的清除率为0.42L/day，DXd 的表观清除率为19.2L/h。

临床试验

在DESTINY-Breast01的2期临床试验中，Trastuzumab deruxtecan显示出持久的抗肿瘤活性。入选的HER2阳性转移性乳腺癌病人先前曾接受过≥2种抗HER2治疗，包括trastuzumab emtansine。在试验的第1阶段（药代动力学和剂量探索），患者被随机分配接受Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg（n=50），6.4 mg/kg（n=48）或7.4 mg/kg（n=21）每3周一次静脉输注。基于疗效和耐受性结果，第阶段的推荐剂量为每3周5.4 mg/kg（n=184），直到出现无法接受的不良反应或疾病进展。

接受Trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg（在HER2阳性转移性乳腺癌中推荐剂量）的患者（n=184）的总缓解率（ORR）为60.9％（完全响应6.0％；部分响应54.9％），疾病控制率（DCR）为97.3％，临床实际受益率为76.1％。中位响应时间为1.6个月，中位反应时间为14.8个月；中位无进展生存期（PFS）为16.4个月，中位总体生存期（OS）尚未达到（预计的总生存率在6个月时为93.9％，在12个月时为86.2％）。中位治疗时间为10.0个月，中位随访时间为11.1个月，数据截止日期为2019年8月1日。

不良反应

根据DESTINY-Breast01和晚期HER2表达实体瘤的1期试验（NCT02564900）的汇总数据（n=234），最常见的不良反应（发生率≥20％；任何级别）为恶心，疲劳，呕吐，脱发，便秘，食欲下降，贫血，中性粒细胞减少，腹泻，白细胞减少，咳嗽和血小板减少。最常见的（发生率≥5％）3或4级的不良反应为中性粒细胞减少症（16％），贫血（7％），恶心（7％），疲劳（6％）和白细胞减少症（6％）。2.6％的患者出现与输液相关的反应，高热的中性粒细胞减少症占1.7％，无症状左室射血分数降低占0.9％（两名患者）。

在不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌接受Trastuzumab deruxtecan治疗的患者中，有20％发生严重不良反应。其中在患者中发生率>1％的包括间质性肺疾病，肺炎，呕吐，恶心，蜂窝织炎，低血钾和肠梗阻。造成死亡的不良反应发生在4.3％的患者，间质性肺疾病是最常发生的，由于急性肝衰竭/急性肾损伤，一般身体健康恶化，肺炎和出血性休克死亡的患者各有1名（0.4％）。在接受Trastuzumab deruxtecan治疗的患者中，有9％永久性中断治疗，主要是由于间质性肺病（占患者的6％）。由于不良反应而发生剂量中断的患者有33％，由于不良反应而要求剂量减少的患者有18％。中位治疗时间为7个月。