生存期翻倍，死亡风险降低！免疫治疗将打破胆道癌一线治疗僵局

我是胆管癌晚期，基本上没希望了。

说这话的人，是48岁的曹阿姨，跟医生说这话的时候，尽管曹阿姨看起来平静而坚强，但依旧能听出她语气中充满了绝望。

图源：深圳卫健委

胆管癌，属于胆道系统恶性肿瘤（BTC，胆道癌）的一种，胆道癌的发病率约占所有消化系统肿瘤的3%，分型包括胆囊癌和肝内外胆管癌，而曹阿姨患的就是肝内胆管癌。根据2022年我国癌症统计数据显示，2016年我国胆道癌发病人数约5.57万人，死亡人数约4.14万人^[1]。

与其他消化道肿瘤相比，尽管胆道癌的发病率不算很高，但是其治疗和预后却比其他消化道肿瘤更棘手。

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这是由于胆道癌发病隐匿，初期症状往往是右上腹疼痛、恶心、呕吐等消化道症状，易与胆囊结石、胆囊炎等其他疾病相混淆，导致往往发现时已经进入了中晚期，这个时候无论是治疗还是预后都很不乐观。不仅发现时分期较晚，胆道癌的治疗现状还不太乐观。

胆道癌一线治疗几乎停滞在化疗时代

目前胆道癌的治疗按照分期不同，其治疗方案也不相同：

1、早期胆道癌

（0期、Ⅰ期）

对于早期胆道癌患者，一般多采用手术切除治疗，并联合淋巴结清扫术，以防止复发转移。此外，不同类型的胆道癌患者手术指征也不相同，需要专业医生的评估。

2、中晚期胆道癌

大部分胆道癌患者发现时，已经进入了中晚期，往往已经丧失了最佳手术的机会，因此只能选择其他治疗方案，目前推荐的一线治疗方案有：

• 可耐受强烈化疗的患者

Ⅰ级专家推荐：吉西他滨联合顺铂、吉西他滨联合替吉奥和卡培他滨联合奥沙利铂等三种化疗方案。

• 不能耐受强烈化疗的患者

Ⅰ级专家推荐：吉西他滨单药化疗。

而对于一线治疗失败的胆道癌患者而言，目前缺乏良好的二线治疗方案，推荐的治疗方案为mFOLFOX化疗方案或者参与临床试验，或者进行支持治疗。

由此可见，对于晚期胆道癌患者，无论是否耐受强烈化疗、一线或二线治疗，目前Ⅰ级专家推荐方案都是化疗^[2]。

免疫治疗在胆道癌领域大放异彩

胆道癌治疗领域缺乏更多治疗方案以满足患者需求，那么在免疫治疗发展如此迅速的时代，能否为这类患者开辟一条新道路呢？

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实际上，如今已有多项免疫治疗用于胆道癌的临床试验数据公布，为患者带来一线生机。

帕博利珠单抗

在一项帕博利珠单抗单药治疗MMR型肿瘤的临床试验中，在可评估的22名胆道癌患者，试验结果显示，有两名患者实现了完全缓解（CR），7名患者实现了部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到了40.9%，中位无进展生存期位（mFPS）4.2个月，中位生存期（mOS）达到了24.3个月^[2]。取得了优异的治疗效果，比标准一线治疗延长了几乎一倍的生存期（晚期胆道癌一线化疗治疗效果OS为10.4个月到15.1个月之间^[3]）。

尽管此次试验属于早期试验，但临床数据过于优异，已经被《2022版CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》作为BTC一线治疗的Ⅱ级专家推荐^[2]。

卡瑞利珠单抗

“国药之光”卡瑞利珠单抗同样在胆道癌领域取得了优异进展，在一项Ⅱ期临床试验中，共纳入了47例胆道癌患者，给予卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或者GEMOS基础化疗方案。

结果发现，在43例可评估的胆道癌患者中，疾病控制率（DCR）达到了67.4%，中位持续缓解时间达到了5.3个月。尽管未达到预计的试验终点，但是依旧展现出了优异的治疗效果^[4]。

纳武利尤单抗

在一项Ⅱ期临床试验中，评估了纳武利尤单抗用于治疗54例胆道癌患者的临床数据，结果发现在46例可评估的患者中，有10例实现了部分缓解，17例疾病稳定，中位无进展生存期为3.68个月，中位生存时间为14.2个月，也取得了相当良好的效果^[5]。

度伐利尤单抗

在一项评估度伐利尤单抗联合化疗的Ⅲ期临床试验中，相较于安慰剂化疗，联合方案展现出了优异的治疗效果，有望成为胆道癌新的标准一线治疗。

其研究数据发布在今年的ASCO GI（美国胃肠道癌症研讨会）上，结果显示：与单独化疗相比，联合方案将患者死亡风险降低了20%，中位OS达到了12.8个月，中位PFS达到了7.2个月，ORR为26.7%，均高于标准一线化疗，且差异具有统计学意义，也未增加因不良反应导致的停药风险^[6]。

此外，一项使用多种不同免疫药物的42名患者的真实世界研究中，分别进行了一线治疗和二线治疗试验，结果发现，有4名患者达到了完全缓解，6名患者达到了部分缓解，客观缓解率为23.8%，疾病控制率为85.7%。

这说明免疫治疗在真实世界研究中也展现出了不错的治疗效果，且不良反应安全可控^[7]。

攻克胆道癌将不再那么遥远

尽管胆道癌目前治疗方案相对匮乏，治疗困难，但随着研究的不断深入，我们已经可以看到有些免疫药物在胆道癌治疗中大发光彩，取得了优异的治疗效果。

目前联合治疗作为大势所趋，未来胆道癌的治疗也将会以联合治疗为主，一些免疫联合治疗方案如免疫联合消融、免疫联合靶向药等，也都展现了不俗的治疗潜力，但后续需要进一步的研究证实^[9]。

另一方面，目前也在研究更为精准敏感的肿瘤标志物，如肿瘤微环境和DNA损伤水平，很有可能在未来几年研发出更为精准敏感特异性的生物标志物，改善“胆道癌发现即晚期”的困局。

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这样的治疗策略既提高治疗效果，又降低临床分期，双剑合璧，攻克胆道癌就不再是一种奢望。让我们拭目以待吧！

责任编辑：觅健科普君

封面图片来源：稿定设计

参考文献：

[1]Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center . Available online 27 February 2022

[2]《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》2022版

[3]LE, DUNG T., DURHAM, JENNIFER N., SMITH, KELLIE N., et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science,2017,357(Jul.28 TN.6349):409-413. DOI:10.1126/science.aan6733.

[4]Qin S , Chen Z , Liu Y , et al. A phase II study of anti–PD-1 antibody camrelizumab plus FOLFOX4 or GEMOX systemic chemotherapy as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma or biliary tract cancer.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl):4074-4074.

[5]Kim RD et al. JAMA Oncol. 2020 Apr 30. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.0930.

[6]https://www.onclive.com/view/durvalumab-plus-chemotherapy-improves-survival-in-advanced-biliary-tract-cancer

[7]https://mp.weixin.qq.com/s/OFJwQjFFdL6l7jmbmEEifg

[8]Charalampakis N, Papageorgiou G, Tsakatikas S, Fioretzaki R, Kole C, Kykalos S, Tolia M, Schizas D. Immunotherapy for cholangiocarcinoma: a 2021 update. Immunotherapy. 2021 Sep;13(13):1113-1134. doi: 10.2217/imt-2021-0126. Epub 2021 Jun 30. PMID: 34190581.