以索拉非尼、仑伐替尼等为代表的靶向治疗药物，是目前肝癌治疗格局的重要组成部分，已经成为了肝癌继手术切除、介入、放化疗等局部治疗后的一种重要的治疗手段，并逐渐成为中晚期肝癌患者的一线系统治疗方案。 自 2007 年起，多激酶抑制剂索拉非尼被 FDA 批准用于晚期肝癌，肝癌的系统治疗拉开新局面。 随后，瑞戈非尼被 FDA 批准上市用于治疗接受过索拉非尼无效的肝癌患者，用于肝癌二线治疗。 2018 年仑伐替尼被 FDA 批准用于一线不可切除的肝癌患者，再次拓宽肝癌的治疗格局。而后，免疫治疗强势来袭，纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗等一系列免疫检查点抑制剂轮番上市。 但目前肝癌患者的五年生存率仍然较低，迫切需要开发新的治疗药物，给患者长期生存带来希望。 成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4)）是一种酪氨酸激酶受体，广泛存在于肝癌、胆管癌、食管癌等多种实体肿瘤中，是FGFR家族中的一员。研究发现，FGFR4的过量表达会诱导肝细胞癌的证实，还可以促进肝癌发生侵袭和转移 [1] 另外，FGFR4还会选择性地结合另外一种细胞因子FGFR19，两者结合的产物会促进肿瘤细胞的生存，抑制肿瘤细胞的凋亡，这也是索拉非尼出现耐药的机制之一[1] 从目前EGFR抑制剂的临床试验来看，已经有一些药物应用于临床研究，其中有8款药物已经上市，如安洛替尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、厄达替尼等。但这些药物多是针对FGFR1到FGFR4等多个靶点的药物，属于泛靶点治疗，而并非只针对FGFR4靶点。 而随着针对FEFR靶点的研究不断深入，选择性地针对FGFR4靶点的药物可能会取得更好的治疗效果。 BLU9931是一种有效、选择性且不可逆的FGFE4抑制剂，与FGFR4的亲和力很高，是其他FGFR家族的几十倍或者上百倍。目前其针对肝癌患者的临床试验暂时在临床前期。 BLU554是BLU9931的升级版，是一种高度选择FGFR4靶点的不可逆的抑制剂，根据在 ESMO 年会上公布的 I 期初步临床数据，截止至2017年8月18日，共有77例患者接受了BLU554 的治疗，在 38 名经 FGF19 免疫组化阳性 (IHC+) 的 HCC 患者中，6 例患者 (16%) 获得客观缓解，26 例患者 (68%) 获得疾病控制，18 例患者 (49%) 肿瘤负荷减少。安全性方面，在77 例患者中大多数不良事件为 1 或 2 级，不良反应可控[1] FGF401 是一种针对 HCC 患者的可逆共价 FGFR4 抑制剂，由于是可逆性的结合，因此减少了脱靶效应，延长了起效时间，目前该药正在Ⅱ期临床研究中。 也是从另外一种靶向药中升级而来，可以高选择性地和FGFR4结合，这种过程是不可逆的。目前，该药进行Ⅰ期临床试验研究[1] 除了国外的这些FGFR4靶向药以外，国内也有针对该靶点的药物，如HS236胶囊。 HS236是针对FGFE4靶点的国产一类创新药，在临床前期试验中证实了其可以选择性地结合肿瘤细胞的FGFR4靶点，抑制其功能，从而起到抗肿瘤的治疗效果。 该药已经进入Ⅰ期临床试验，正在招募患者。感兴趣的觅友们可以了解一下。 试验主题： 评价FGFR4小分子共价抑制剂HS236胶囊在晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学特征的剂量递增、开放的Ⅰ期临床试验 主要试验终点： 评估受试者在完成单次给药和多次给药第一周期内 （34天） DLT （剂量限制性毒性） 发生情况及例数。 [1]王敏, 张谨阳, 王雨薇,等. FGFR4:一种有望治疗肝癌的靶点[J]. 药学学报, 2021.
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