自2007年索拉非尼获批上市以来，十年间未有其他治疗药物能动摇索拉非尼的地位。直到2018年，乐伐替尼被批准用于一线治疗，K药和O药被FDA批准用于二线治疗，肝癌药物的研发得以进展。而2019年持续发光，给肝癌患者带来了许多福音，多项关于肝癌治疗方案的临床研究得到了突破性进展和肯定，下面就给大家盘点下这一年来的一些重大研究吧。 今年在欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO-Asia Congress 2019）上所发布的IMbrave 150研究无疑是肝癌治疗领域近11年来最大的突破，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(“T+A”方案)成为全球首个获得成功的肝癌免疫疗法III期研究。 IMbrave150研究[3]是在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者中，观察阿替利珠单抗（Atezolizumab）和贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合治疗方案相比索拉非尼单药治疗的有效性和安全性。对于既往未接受系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，与一线治疗方案索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗免疫联合疗法可使死亡风险降低42%，使疾病恶化或死亡风险降低41%[3]。在安全性方面，“T+A”疗法与标准治疗方案一致。 
IMbrave 150临床试验设计
不仅是IMbrave 150研究，在第10届亚太原发性肝癌专家会议（APPLE）中公布的GO30140研究也针对阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗方案获得了重大突破，结果显示“T+A方案”组的客观缓解率（ORR）达到了36%，完全缓解率（DCR）为12%[4]，证明了一线治疗晚期肝癌患者有显著疗效，并且对索拉非尼、仑伐替尼等一线单药治疗有明显的临床优势。同时，初步数据也证明了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗方案联合治疗的安全性可靠，3～4级治疗相关不良事件（AE）相对较少且可控。
这让我们看到了免疫联合治疗实现了1+1>2的效果，对患者而言，这也意味着晚期患者即将能拥有肿瘤可控、可有效缩小、全身性治疗的生存方案，联合疗法为肝癌患者迷茫的治疗之路指引了方向。
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基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据，此试验共入组30例患者接受乐伐替尼联合K药治疗。研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%[5]。最常见的不良反应为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件。
30例患者乐伐替尼联合K药治疗研究结果
美国FDA也已经授予Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，K药）与Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。
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在2019年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，肝癌免疫治疗的经典研究CheckMate 040再次聚焦关注，首次证实了PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab，O药）联合CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab，Y药）能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益：客观缓解率 (ORR) 达31%，中位缓解持续时间 (mDoR) 为17.5个月；最长中位总生存期 (mOS) 达22.8个月，30个月总生存率高达44%[6]；无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。
CheckMate 040队列4各组OS结果
纳武利尤单抗单药治疗不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝癌患者，均有较高的临床获益。一线初治和二线经治的一年生存率分别为73%和60%，亚洲患者的疗效和全球患者的疗效几乎没有差别，不仅如此，HBV与HCV感染患者均能获益[7]。CheckMate 040研究无疑为PD-1抑制剂治疗晚期肝细胞癌注入了信心。
此外，纳武利尤单抗(O药)联合伊匹木单抗(Y药)方案已获美国FDA突破性疗法认定，并取得优先审评资格。2019年12月26日，国家药品监督管理局药品评审中心官网显示，百时美施贵宝公司递交的“伊匹单抗注射液”（Ipilimumab，Y药）在国内申请上市，并获得药品评审中心受理承办，Y药有望在国内上市。
图片来源：国家药品监督管理局药品评审中心
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2019年1月14日，靶向抗癌药物Cabozantinib(卡博替尼，Cabometyx)基于III期CELESTIAL研究结果，已获得FDA批准，用于先前接受过索拉非尼治疗的HCC患者。
在这项III期CELESTIAL临床试验中，共纳入707名晚期肝癌患者，这些患者均接受过全身治疗，但疾病仍出现进展，其中70%的患者仅接受过索拉非尼治疗。试验结果显示，卡博替尼组中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月，患者死亡风险降低了24%。卡博替尼组的中位无进展生存期为5.2个月，安慰剂组为1.9个月。卡博替尼组的客观缓解率为4%，安慰剂组为0.4%。卡博替尼组的疾病控制率为64%，安慰剂组为33%[8]。
但卡博替尼的副作用不小，常见3-4级副作用包括：手足综合征、高血压、转氨酶升高、乏力和腹泻。
III期CELESTIAL临床试验证明了晚期肝癌使用卡博替尼有一定获益，卡博替尼获批晚期肝癌二线治疗用药，能给病人多一份选择和希望。
各项研究适应症汇总表
2019年肝癌治疗领域的新进展层出不穷，免疫治疗也取得丰厚成果，多种治疗方案的出现，是肝癌领域的重大跨越，为肝癌晚期患者带来更多新的希望。12月份国家卫健委颁布了《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》，新版规范致力于将肝癌诊疗与国际全面接轨，也强调了系统治疗的重要性与必要性，这一举措不仅是对肝癌规范化治疗的重视，也为肝癌提供了更多生存希望。
责任编辑：肝癌互助君
封面图片来源：摄图网
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