据2019年国家癌症中心数据显示，原发型肝癌是我国发病率第三，死亡率第四的恶性肿瘤。 每年全球约有85万人新患肝癌，其中中国占50%[1]。早期肝癌的治疗方法众多，但对于晚期不可切除性肝癌，治疗方案非常有限，预后较差，医疗需求远远未能满足患者需要。 近十几年，对于不可切除性肝癌的治疗有了显著的进步。靶向治疗，免疫治疗和靶向+免疫的联合治疗，都是先进且有效的治疗方案，下面我们来一起看一下吧。 一、靶向治疗药物 从2007年开始，陆续有多种靶向药物获批上市，包括索拉非尼，仑伐替尼，瑞戈非尼等等，用于肝癌的一线或者二线治疗。 索拉非尼 作为首个获批用于治疗晚期肝癌的一线靶向药，在其研发上市的10余年，一直作为肝癌药物治疗的首选药，其治疗效果毋容置疑。 索拉非尼的临床试验效果显示，使用索拉非尼治疗组的中位OS（总生存期）为12.3个月，中位FPS（无进展生存期）为3.4个月，中位TTP（疾病进展时间）为3.7个月，ORR（客观缓解率）为9%[2]。 仑伐替尼 也称乐伐替尼或者E7080，是一款多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂。同样获批用于治疗晚期肝癌的一线靶向药，它的出现改变了肝癌一线治疗药物少的尴尬局面，为肝癌患者提供了其他的选择。 仑伐替尼的临床试验效果显示，使用仑伐替尼治疗组的中位OS为13.6个月（索拉非尼对照组为12.3个月），中位FPS为7.3个月，中位TTP为8.9个月，ORR为24%[3]。
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瑞戈非尼
是一种口服多激酶抑制剂，首款获批二线治疗既往接受过索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者
RESORCE结果显示，瑞戈非尼可显著延长患者的中位OS为10.7个月（对照组为7.8个月），ORR为10.6%，DCR（疾病控制率）为65%，可减低38%的死亡风险[4]。
卡博替尼
俗称XL184，也是一款多靶点的光谱抗癌药。2019年1月在美国获批用于治疗先前经索拉非尼治疗过的HCC患者。
Ⅲ期临床试验CELESTIAL结果显示，卡博替尼组的中位OS为10.2个月（对照组为8.0个月），中位PFS为5.2个月，ORR为4%，DCR为64%[5]。
雷莫芦单抗
2019年5月，美国FPA批准了雷莫芦单抗用于二线治疗基线AFP≥400ng/ml，既往接受过索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者（国内未获批）。
临床试验效果显示，雷莫芦单抗组的中位OS为8.5个月（对照组为7.3个月），中位PFS为2.7个月，ORR为4.6%，DCR为59.9%[6]。
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二、免疫治疗药物
1
卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗是我国自主研发，用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者，更加符合我国肝癌患者的实际情况。
临床试验效果显示，卡瑞利珠单抗组所有患者的ORR为13.8%（其他免疫药物的ORR为11%-17%），6个月OS率为74.7%，DCR为44.7%[7]。
2
纳武利尤单抗
纳武利尤单抗，又称“O药”，是一种二线治疗既往接受过索拉非尼治疗进展后的晚期HCC患者。
在一项名为CheckMate040的试验显示，纳武利尤单抗组的中位OS为15.6个月，未接受过索拉非尼治疗的患者的ORR为20-23%，接受过索拉非尼治疗的患者的ORR为16-19%，12个月的OS率为60%，DCR为62.2%[8]。
3
帕博利珠单抗
帕博利珠单抗，又称“K药”，也是一种二线治疗既往接受过索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者。
帕博利珠单抗的临床试验结果显示，帕博利珠单抗组的中位OS为12.9个月，中位PFS为4.9个月，ORR为17%，DCR为62%[9]。
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三、联合用药
K药+仑伐替尼
2019年7月份，美国FDA授予帕博丽珠单抗（K药）与仑伐替尼用于二线治疗晚期HCC的患者。
对于试验结果的数据，按照mRECIST和RECIST1.1标准分别进行评估，其中ORR分别为43.3%，53.3%，DCR分别为96.7%和90.0%。中位PFS为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%[10]。
O药+仑伐替尼
在2020 ASCOGI 大会上，公布了仑伐替尼联合纳武利尤单抗（O药）一线治疗不可切除肝细胞（HCC）Ⅰb期临床研究数据，ORR为76.7%，DCR为96.7%，CR（完全缓解率）为10%，PR（部分缓解率）为66.7%[11]。
T+A
“T+A”即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，可以堪称为近10年来肝癌领域的里程碑式研究。
在一项名为IMbrave150试验研究中，“T+A”疗法组的中位OS尚未达到（索拉非尼组的中位OS为13.2个月），中位FPS为14.9个月（索拉非尼组为7.4个月），ORR为27%，DCR为78%，OS（死亡风险）降低了42%[12]。
目前该联合治疗方案已经在我国优先获批。
O药+Y药
“O+Y”即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。2020年3月11日，美国FDA批准了“T+A”疗法用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。作为首个也是唯一一个针对肝癌的双免疫疗效，它的疗效很喜人。
在一项CheckMate-040的Ⅰ期和Ⅱ期联合临床试验中，“O+Y”组的ORR为33%，中位OS为23个月，88%的患者持续缓解时间至少6个月，56%的患者至少12个月，CR为8%，PR为24%[13]。
可以看出，联合用药往往比单药的疗效更好，能获得更长的中位OS。并且，在联合用药中，“O+Y”这种双免疫疗法的ORR达到了单药的两倍（单药仅为13-19%[14]）。可以预见，双免疫疗法将成为未来联合治疗的方向。
除了上面的“O药+Y药”以外，现在有一项新的双免疫疗法的临床招募活动正在进行，主要是研究HLX10（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）联合HLX04（重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液）治疗经标准治疗后发生疾病进展或不可耐受毒性反应的晚期肝细胞癌（HCC）患者的效果。
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责任编辑：肝癌互助君
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参考文献（滑动查看）：
[1] 应倩，汪媛.肝癌流行现状和趋势分析.中国肿瘤，2020，3（29）：185-191.
[2]Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, Luo R, et al: Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34.
[3]Kudo, M., et al., Lenvatinib versussorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellularcarcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
[4]Regorafenib Sustains OS Benefit in RESORCE Trial Update. onclive.com.
[5]Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, et al. Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: Results from the randomized phase III CELESTIAL trial. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl 4S; abstr 208).
[6]Zhu AX, Kang Y-K, Yen C-J, et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 4003).
[7]Shuikui Qin, et al.Camrelizumab in patients with previously treated hepatocellular carcinoma: amulticenter , randomized ,open-label, parallel-group, phase 2 trial. LancetOncology, 2020.
[8] El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial [J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.
[9]Richard S. Finn, Baek-Yeol Ryoo, Philippe Merle, et al. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of Pembrolizumab vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 37, 2019.
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[11]https://www.targetedonc.com/conference/ascogi-2020/lenvatinib-plus-nivolumab-demonstrates-antitumor-activity-in-unresectable-hcc.
[12] Pishvaian M J, Lee M S, Ryoo B Y, et al. LBA26 Updated safety and clinical activity results from a phase Ib study of atezolizumab+ bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 028.
[13]https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-ye-0
[14]李玲玲.索拉非尼治疗肝细胞癌进展后的二线治疗[J].临床肿瘤学杂志,2014,19(6):556-559.
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