一年一度的ASCO会议是全球的肿瘤盛会，吸引了众多临床医生的关注。而受全球疫情的影响，今年的ASCO更是史上创新，开启线上会议的形式。除了形式上的新，今年ASCO会议中依旧不变的是爆发很多新药新方案，在胆道肿瘤方面也是迎来了免疫治疗的小高峰。
D+T和O+Y的双免疫组合在胆管癌的治疗方面取得了可喜的实验结果；
4月17日靶向药物Pemigatinib在美国获批上市；
阿替利珠单抗±考比替尼二、三线治疗胆道肿瘤最新的临床研究数据公布；
胆管癌的治疗方法也逐步多样化。
下面就给大家详细的盘点一下胆管癌治疗方面的最新进展。
众所周知，胆管癌最可怕之处就是其恶性程度高，而且肝内胆管癌和原发性肝癌类似，起病都比较隐匿，早期往往身体没有明显不适症状。约20%~25%的患者是在体检或治疗其他疾病时偶然发现。
目前，手术切除仍然唯一一种可能根治是肝内胆管癌的治疗方式，也是首选治疗方案。如果错过最佳手术机会，通常采取放疗、化疗或靶向治疗等手段。
目前，吉西他滨+顺铂的化疗方案一直是晚期胆管癌的标准治疗方案，不过效果仍有待提高，且容易发生耐药。而二线及以上的治疗更是缺乏有效的治疗药物和方案。因此，开发合适的靶向、免疫药物及疗法成为解决胆管癌患者的重中之重。
在“个体化精准治疗”的今天，靶向治疗能否打破胆管癌只有放化疗一条路的治疗窘境呢？
研究发现成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路是晚期胆管癌的重要分子靶点，约有20%的胆管癌者存在FGFR2突变。
而靶向药物Pemigatinib就是一种选择性FGFR抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3的突变均有抑制作用。而凭借FIGHT-202研究的优异表现，Pemigatinib成为经治的局部晚期或转移性胆管癌治疗的新方案，为晚期胆管癌患者带来了新的希望。我们之前的文章也有详细的介绍该药物，详情请点击《首款胆管癌靶向药Pemigatinib正式获批，实现了靶向治疗从无到有新突破！》
研究数据表明，存在FGFR2融合/重排的107例患者中，有38例（35.5%）接受Pemigatinib治疗后达到客观缓解（ORR），其中3例（2.8%）达完全缓解（CR）、35例（33%）达部分缓解。88例患者（82%）的疗效达疾病稳定，反应持续时间（DOR）为7.5个月。
也就是说，Pemigatinib用于二线及以上治疗时，有80%以上患者的肿瘤得到控制，甚至有30%以上的患者肿瘤显著缩小达到肿瘤缓解。
正是因为如此优异的表现，在2020年4月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式宣布批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市，作为首个治疗FGFR2基因融合/重排的经治晚期胆管癌患者的靶向药，这将为胆管癌的靶向治疗开启新的篇章！
无独有偶，在2020年1月，FDA根据2018年ESMO大会上首次公布的另外一种FGFR抑制剂 Infigratinib 的II期临床试验（N=71）的结果，授予 Infigratinib 治疗一线晚期或转移性一线成人胆管癌患者的快速通道称号。
说完了胆道肿瘤在靶点上的研究，接下来就分享PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合考比替尼。
在2020年4月下旬召开的美国癌症研究协会（AACR）虚拟年会上，来自约翰·霍普金斯金梅尔癌症研究中心肿瘤学副教授等研究者公布了一项II期临床研究，采用阿替利珠单抗（Atezolizumab）+考比替尼(Cobimetinib)的联合免疫疗法治疗胆管癌。
结果表明，与单用阿替利珠单抗相比，阿替利珠单抗+考比替尼联合疗法治疗胆管癌达到了其主要终点并显著延长了无进展生存期。
PD-L1抑制剂阿替利珠单抗可以通过与PD-L1结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，让免疫T细胞继续杀伤肿瘤细胞。其实作用机制上与比较熟悉的PD-1抑制剂是一样的。
考比替尼是一种MEK抑制剂，可阻断MAP激酶通路，在细胞周期调控中起重要作用。临床前模型显示，MEK抑制剂与PD-L1抑制剂联用，可获得持久的抗肿瘤免疫作用。该试验的成功之处就在于此。
该研究是多中心、随机的2期试验，旨在探索PD-L1单抗阿替利珠单抗±MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）治疗胆道肿瘤（BTC）的疗效。共纳经过1-2线既往治疗的77名患者。随机分配为2组：
A组静脉注射阿替利珠单抗（840mg ，q2w）。
B组每日口服考比替尼 (60mg，21天服用/7天停用)联合静脉注射阿替利珠单抗（840mg ，q2w）。
B组VS A组研究结果：
1、中位PFS：3.65个月VS 1.87个月 (p=0.027)
2、DCR：45.2%VS 32.4%，其中B组1例PR (3.2%), 13例SD (41.9%),
3、不良反应：两组的3-4级治疗相关不良事件相似，且无治疗相关死亡。
实验结果显示联合治疗组的疾病控制率（DCR）为45.2%（14/31），在单药治疗组中位32.4%（11/34）。2例接受联合治疗的患者，在研究开始后超过15个月仍有效！
从中我们不难看出阿替利珠单抗联合考比替尼达到了其主要终点，并显著延长了PFS。毒性可控，值得在胆管癌的治疗方面进一步研究。
自最新的肝癌NCCN指南批准O+Y方案二线治疗肝癌患者以来，双免组合已经成为肝胆治疗领域的一大趋势。
比如D-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗，D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）组合在治疗HCC上的疗效显著，同时在胆道肿瘤中也不遑多让。在今年ASCO会议上公布的实验数据显示：其mOS达20.7个月的试验结果比目前的一线标准治疗GC（吉西他滨联合顺铂）方案11.7个月为患者争取到将近延长两倍的生存期！
该试验共纳入121例受试者，分为三组。
①BMC组：在第一天和第八天患者接受1个周期的吉西他滨1000 mg/m2 +顺铂25 mg/m2，然后GC联合D药（1120 mg，三周使用一次）和T药（75 mg，三周使用一次）；
②3C组：吉西他滨联合顺铂 + D药；
③4C组：吉西他滨联合顺铂 + D药+T药。
结果显示使用双免疫疗法的患者中位总生存期相较其他两组患者延长了两倍，具体数据如下：
ORR：客观缓解率，DCR：疾病控制率，mDOR：缓解持续时间，mPFS：无进展生存期，mOS：中位总生存期
这一研究结果显示，在化疗中加入免疫治疗是可耐受的，且显示出很有希望的治疗效果。该研究对于生物标志物进行了探索，发现治疗前的PD-L1表达与疗效无关，但是第一个化疗周期后的PD-L1表达似乎与PFS的改善相关，这些关于生物标志物的研究将引起更多的关注。
此外O+Y药黄金组合也将治疗领域拓展到胆管癌中，疗效同样不俗！研究表明，O+Y联合免疫治疗对进展期微卫星稳定型BTC患者具有重要的临床意义，与单药抗PD-1治疗的临床试验相比，应答率较好。
看到这里，相信很多胆管癌患者会对未来的治疗方案更有信心，肝胆肿瘤成为一种慢性病的愿望也不再遥远。
责任编辑：觅健科普君
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[5] Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30doi:10.1016/S1470-2045(20)30109-1109-1.
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