真实世界研究显示，这个治疗方案能提高肝癌患者预后！

甲胎蛋白（AFP），是活跃在肝病和肝癌圈的“大佬”，它的升与降均会立即引来患者的哀与喜，不定时掀起一番浪潮。甲胎蛋白作为肿瘤标志物，是反映原发性肝癌（HCC）发生发展及治疗效果的监测指标，能够对于疗效判断、预后评估、肿瘤的复发及转移等情况作为辅助的参考。

近些年来，越来越多的研究也围绕着AFP展开，比如，在AFP对肝癌高危人群——慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的诊断过程中，抗病毒治疗具有潜在影响。抗病毒治疗作为抑制HBV不断复制的重要方式，在肝病圈也是耳熟能详的。那么，抗病毒治疗与AFP、HCC又有着哪些瓜葛呢？

PART ONE

抗病毒治疗可影响AFP的变化

北京大学钱向军等人近期在Journal of viral hepatitis发布了一项关于抗病毒治疗对于AFP的影响的相关真实世界研究。

该研究在2010年至2018年期间，共纳入5936例患者，其中包括慢性乙型肝炎患者、肝硬化患者、符合米兰标准的肝癌（HCC-WMC）患者和超出米兰标准的肝癌（HCC-BMC）患者，分别分为抗病毒治疗组和非抗病毒治疗组，以进一步探讨抗病毒治疗对AFP在HBV感染相关肝癌诊断中的影响。

符合米兰标准（HCC-WMC）的HCC患者定义如下：1个结节≤5 cm或2到3个结节，每个结节直径≤3 cm，无明显的血管侵犯或肝外转移。23名不符合米兰标准的HCC患者被定义为超出米兰标准的HCC（HCC-BMC）。

经过试验研究，发现了两个有意思的结论！

①在所有疾病进展阶段，抗病毒治疗使HBV感染的患者AFP降低

从慢性乙型肝炎到肝硬化再到肝癌的每一个阶段，经过抗病毒治疗患者的AFP水平异常患者比例明显低于非抗病毒治疗组，其中抗病毒治疗组和非抗病毒治疗组的慢性乙型肝炎患者出现AFP异常的比例分别为7.1%和35.3%，肝硬化患者中分别为13.9%和45.2%，HCC-WMC患者中分别为53.9%和65.4%，HCC-BMC患者中分别为70.9%和84.4%。

这也意味着，不论处于肝病的何种阶段，包括乙肝、肝硬化、肝癌等，抗病毒治疗对于肝病患者的效果一直是十分显著的。

图1.入组时每个亚组中患者的百分比除以AFP值。（+），抗病毒组；（-），非抗病毒组；BMC，超出米兰标准；WMC，符合米兰标准。（异常是指高于每个中心当地实验室的正常上限，范围从8.1 ng / mL到13.4 ng / mL不等）。

②抗病毒治疗改善AFP在早期HCC-WMC诊断的作用

通过比较抗病毒组和非抗病毒组HCC-WMC和HCC-BMC的AFP及其诊断效能，研究者得出了明确的结论，抗病毒治疗可以显著提高血清AFP诊断HCC-WMC的性能（0.787 vs 0.689，P  <0.001），而对于HCC-BMC则没有观察到。

图2.肝癌不同阶段抗病毒组和非抗病毒组AFP的SROC曲线比较。（A）总HCC的SROC曲线。（B）米兰标准内HCC的SROC曲线。（C）超出米兰标准的HCC的SROC曲线

也就是说，对于符合米兰标准的患者，抗病毒治疗对于AFP诊断的灵敏性和特异性有明显的提高。

以上两个结论给予HBV感染的肝病患者十分大的警示作用，抗病毒治疗能够降低甲胎蛋白的水平，能改善AFP在早期HCC-WMC诊断的作用，避免不良的预后。

PART TWO

肝癌患者如何进行抗病毒治疗？

抗肿瘤的治疗，如介入、靶向、放疗等，均有激活肝炎病毒的潜在可能，而病毒复制活跃和肝炎活动，往往会进一步损害患者的肝功能，从而影响到抗肿瘤的治疗效果。一方面，对于慢性肝炎患者，需严格进行抗病毒治疗，避免肝病的进一步加重；另一方面，肝癌患者也应重视基础肝病带来的严重负面影响，全程进行抗病毒治疗。

我国的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》明确了抗病毒治疗的适应症：

• 血清 HBV DNA 阳性、谷丙转氨酶（ALT ）持续异常（> ULN）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗；

• 对于血清 HBV DNA 阳性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者和 HBsAg 阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者， 建议抗病毒治疗；

• 血清 HBV DNA 阳性、ALT 正常，有下列情况之一者建议抗病毒治疗。

① 肝组织学检查提示明显炎症和 / 或纤维化 [G ≥ 2 和 / 或 S ≥ 2]。

② 有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄 > 30 岁。

③ ALT 持续正常、年龄 > 30 岁者，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化。

④ HBV 相关肝外表现（如 HBV 相关性肾小球肾炎等）。

对于需采用TACE治疗的HCC患者，应该在TACE治疗前1周即给予抗病毒治疗，将HBV/HCV复制抑制到最低水平，以防止或减少TACE治疗后HBV再激活，减少或延缓肝癌发展，延长患者生存期。

PART THREE

抗病毒的药物有哪些？

根据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》、《丙型肝炎防治指南（2019年版）》和有关专家共识，肝癌患者的抗病毒策略选择推荐药物主要为：

• HBV相关HCC：恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）

• HCV相关HCC：聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林、直接抗病毒药物（DAAs）

TAF因其靶向肝脏，血浆半衰期延长，血浆稳定性更高，已被推荐为初治人群的一线选择，也是经治人群和其他多个特殊人群的一线推荐方案。

在服用药物期间，应该密切监测血清HBV-DNA水平，因为这类药物容易产生耐药性，当HBV-DNA水平出现反弹即为耐药性出现，应及时更换其他的药物或治疗方案。

目前我国慢性 HBV 感染者约 7000 万例，若不予以干预治疗，一旦逐步发展成肝硬化、肝癌，其预后将非常不乐观。抗病毒治疗对于大量人群均具有显著的病毒控制和疾病治疗帮助的作用，既能降低患者的AFP水平，还能提高AFP对肝癌的诊断作用。因而，慢性HBV感染者、肝硬化和HBV/HCV 相关HCC患者均应坚持正确进行抗病毒治疗。

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责任编辑：觅健科普君

封面图片来源：摄图网

参考文献：

[1]Qian, X., Liu, S., Long, H., Zhang, S., Yan, X., Yao, M., … Lu, F. (2020). Reappraisal of the diagnostic value of alpha‐fetoprotein for surveillance of HBV‐related hepatocellular carcinoma in the era of antiviral therapy. Journal of Viral Hepatitis. doi:10.1111/jvh.13388 

[2]《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》