众所周知，肝切除手术是肝癌最重要的根治性治疗手段之一，但是仅有5%-15%的肝癌患者适合手术切除[1]。而大部分肝癌患者一确诊即为中晚期，由于肿瘤较大，肝脏受损严重，侵犯了周围的血管，甚至发生了转移，已经无法接受根治性的手术切除。而即便能够手术，肝癌患者的术后复发率仍高达50%~70%，如何控制和降低术后复发率也是患者关注的问题。 那么晚期肝癌患者难道完全无法得到根治，获得治愈的机会吗？其实不然，晚期肝癌患者也可以通过新辅助治疗，在手术治疗前进行给药，通过干预治疗缩小肿瘤大小和范围，从而使患者达到主要病理学缓解。 主要病理学缓解： MPR，根据病理检查和预先设定的阈值得到的癌症症状减少率，这里是指肿瘤切除后肿瘤存活率≤10%；肝原发灶很少或没有存活肿瘤细胞，而淋巴结或癌栓中有存活转移灶（ypT0、N1、2或3），也可以被归类为MPR。 越来越多的治疗方案被发现在肝癌的新辅助治疗中展现出良好的效果。 近日，发表在《Nature Cancer》上的一篇新研究指出纳武利尤单抗（O药）联合卡博替尼可将不可切除的晚期肝细胞癌患者转化成可切除，让根治性手术成为可能[2]。
在一项单臂 Ib 期研究中，15名无法接受手术治疗的晚期肝细胞癌患者接受了O药联合卡博替尼的药物治疗，12名（80%）患者通过该治疗方案达到转化的成功，接受手术切除；在这12名患者中，有5名（42%）患者通过O药联合卡博替尼的组合治疗达到了高度的病理学缓解，肿瘤缩小90%及以上。
可以说，卡博替尼联合O药的组合是转化治疗的优异方案，使患者达到颇高的获益。
此外，通过卡博替尼联合O药的转化降期治疗，患者术后复发率也明显降低。该研究中，研究者发现，通过卡博替尼联合O药降期后肿瘤明显缩小且接受手术的5名患者，已经维持无病灶状态超过230天；而在7名没有明显肿瘤反应的患者中，有4名患者在治疗结束后的56至155天内出现疾病进展，发现了复发。
通过进一步的探讨，研究者们发现，患者的肿瘤微环境和免疫反应有所不同，卡博替尼和纳武单抗的组合促进了局部 T 细胞反应，同时通过治疗改变了血浆中免疫调节趋化因子的水平，增强了抗肿瘤免疫。另外，研究者们还发现B细胞的独特聚集也间接参与了抗肿瘤免疫反应。
2007年以来，肝癌的整体治疗局面有了翻天地覆的改变，从单一的靶向药到免疫治疗，再到靶向与免疫的联合治疗，一步步地提升了肝癌患者的生存率。
近年来，免疫治疗无疑是肿瘤治疗的大热门，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了肝癌的治疗局势，晚期肝癌患者能通过免疫治疗获得更长的生存期和更好的生活质量。2018年，纳武利尤单抗在国内获批，成为国内首个PD-1单抗，然而免疫单药治疗肝癌的效果不佳，在关于O药的CheckMate 459 III期临床试验中，试验结果未达到预设终点。
随后，研究者们发现抗血管生成药联合免疫治疗能够提高免疫应答，相对于免疫单一疗法，联合治疗增强了抗肿瘤活性，成为了新的治疗趋势。IMbrave 150研究中的阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合疗法代表着晚期肝癌的系统治疗迈出了历史性的一步，验证了抗血管生成药和免疫检查点抑制剂的联合疗效。
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除此之外，在新辅助治疗中，研究者们也观察到靶向药联合PD-1单抗是肝癌患者有希望的降期策略。既往的研究中，靶向药单药治疗在 HCC 中显示出低反应率，如索拉非尼和仑伐替尼的单药治疗有效率不到10%，但靶向药与免疫药联合后整体反应率提高了很多，如仑伐替尼联合帕博利珠单抗的有效率高达40%。
通过靶向和免疫的联合治疗，患者能够达到良好的体能状态和较低的肿瘤负荷，并且通过新辅助治疗可能将最初不适合进行根治性手术的患者转化为可切除的候选者。更为重要的是，经过转化切除的病人术后5年生存率可达50%～60%，与早期肝癌切除后的生存相当[3]。
总的来说，仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、卡博替尼联合纳武利尤单抗等靶向治疗和免疫治疗的联合方案，在新辅助治疗中具有更强的潜力，更有机会实现肝癌的转化治疗。
对于晚期肝癌患者来说，肿瘤缩小或通过降期后切除肿瘤是获得根治和长期生存的重要方式之一，而如今的诸多新研究和新方案也让这种期望成为了可能，尤其是靶向联合免疫的治疗方案是当前晚期肝癌患者的重要选择。
而我们也期望，能够有更多的临床研究帮助肝癌患者找到最佳的治疗选择，甚至达到治愈的可能！
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：摄图网
参考文献：
[1] Anwanwan, D., et al., Challenges in liver cancer and possible treatment approaches. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2020. 1873(1).
[2] Won Jin Ho et al. Neoadjuvant cabozantinib and nivolumab convert locally advanced hepatocellular carcinoma into resectable disease with enhanced antitumor immunity. Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00234-4.
[3] 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(6):618-632.
[4] Rizzo A. Tyrosine kinase inhibitors plus immune checkpoint inhibitors as neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma: an emerging option? Expert Opin Investig Drugs. 2021 Jul 5:1-3. doi: 10.1080/13543784.2021.1948533. Epub ahead of print. PMID: 34176423.
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