骨质疏松总是「静悄悄」的，等到出现骨痛或者骨折等症状时，治疗变得相对棘手。这样一个危害巨大的疾病，却是可防可治的。
骨质疏松的防治基础是补足钙剂及维生素 D，但这只是基础措施，还需要药物干预。抗骨质疏松的药物种类繁多，使用方法也各不相同，如何准确选用药物、确保疗效最佳且不良反应最小，一直困扰着专科医生。
今天我们就一起聊一聊骨质疏松治疗的那些事儿。
骨质疏松是只有老年人才会得的病吗？
骨质疏松症分为原发性和继发性两大类：
原发性骨质疏松症主要包括绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症及特发性骨质疏松症。
继发性骨质疏松可由多种病因所致，如各种影响骨代谢的内分泌疾病（甲状旁腺疾病、性腺疾病、肾上腺疾病和甲状腺疾病等），类风湿关节炎等免疫性疾病，影响钙和维生素 D 吸收和代谢的消化系统和肾脏疾病，神经肌肉疾病，多发性骨髓瘤等恶性疾病，多种先天和获得性骨代谢异常疾病，以及长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢的药物等。
因此，骨质疏松常见于老年人和绝经后妇女，但并不是只有他们才会患病，它可见于各个不同的年龄段。
原发性骨质疏松症患者首先得调整生活方式，补足钙剂和维生素 D。但这只是基础措施，其防治还需要药物干预和康复治疗。
那么，是所有患者都需要给予抗骨质疏松药物治疗吗？No，我们来看看抗骨质疏松药物治疗的指征！
（1）既往发生过椎体脆性骨折 (临床或无症状) 或髋部脆性骨折者；
（2）DXA 骨密度（双能 X 线吸收检测法）测定（腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端 1/3）T 值 ≤－2.5，无论是否有过骨折；
（3）骨量低下者 (骨密度：-2.5 < T 值 < -1.0)，具备以下情况之一:
发生过某些部位的脆性骨折（肱骨上段、前臂远端或骨盆）；
FRAX（骨折风险评估工具）工具计算出未来 10 年髋部骨折概率 ≥ 3% 或任何主要骨质疏松性骨折发生概率 ≥ 20%。
双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松药物。
作用机制：双膦酸盐与能够特异性结合到骨表面，抑制破骨细胞功能，促进凋亡，从而抑制骨吸收。
临床上不同双膦酸盐药物的使用剂量及用法有差异，目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠 、氯膦酸二钠等。
（2）RANKL 抑制剂
2020 年 6 月 19 日，RANKL 抑制剂地舒单抗 ( denosumab) 已获得国家药品监督管理局批准，用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症治疗。
作用机制：地舒单抗是一种核因子 kappa－B 受体活化因子配体 (RANKL) 抑制剂，为特异性 RANKL 的完全人源化单克隆抗体，能够抑制 RANKL 与其受体 RANK 的结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。
国外已经广泛使用，在目前已有研究中，地舒单抗连续使用最长达 10 年，不良反应较少、骨密度可持续增加、骨折风险降低。
（3）降钙素
降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量。而且，它能明显缓解骨痛。
目前应用于临床的降钙素类制剂有两种：鳗鱼降钙素类似物和鲑鱼降钙素。
（4）雌激素、孕激素
雌激素补充疗法和雌、孕激素补充疗法，能抑制骨转换，减少骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险。
（5）选择性雌激素受体调节剂
SERMs（选择性雌激素受体调节剂）制剂雷洛昔芬在骨骼与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生的风险；而在乳腺和子宫则发挥拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宫。
（6）甲状旁腺素类似物
甲状旁腺素类似物是当前唯一可用的促骨形成药物，国内已上市的特立帕肽是重组人甲状旁腺素氨基端 1-34 活性片段。
间断使用小剂量 PTHa 能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。
（7）其他药物
活性维生素 D 可以提高骨密度，减少跌倒，降低骨折风险。
雷奈酸锶是合成锶盐，可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用。
维生素 K 类（四烯甲萘醌）是 γ－羧化酶的辅酶，具有提高骨量的作用。
Romosozumab 是一种人源性骨硬骨抑素抗体，对骨骼具有双重作用，增加骨密度、降低骨折风险。
还有钙敏感受体拮抗剂（溶钙素）、Src 抑制剂（塞卡替尼 sarcatinib）等其他药物正在开发过程中。
临床上通常首先使用具有较广抗骨折谱的药物（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠和地舒单抗等）。年轻的绝经后妇女，骨密度水平较低但无骨折史，首选口服药物治疗。
（1）对于高骨折风险者，可选用阿仑膦酸钠、地舒单抗、利噻膦酸钠、及唑来膦酸。
（2）极高骨折风险或不能口服上述药物或依从性差者，可考虑使用注射制剂（如唑来膦酸、特立帕肽或地舒单抗等）。
（3）如仅椎体骨折高风险，而髋部和非椎体骨折风险不高的患者，可考虑选用雌激素或选择性雌激素受体调节剂、伊班膦酸钠、或降钙素。此外，新发骨折伴疼痛的患者可考虑短期使用降钙素。
如何判断骨折风险呢？
高骨折风险：明确诊断骨质疏松症者。
极高骨折风险：
（1）12 月内新发骨折；
（2）有效抗骨质疏松治疗过程中的骨折；
（3）多发骨折；
（4）糖皮质激素相关骨质疏松性骨折；
（5）双能 X 线吸收检测法（DXA）T 值 < -3.0；
（6）有跌倒史或跌倒风险极高；
（7）如 FRAX 评估风险极高（主要骨质疏松性骨折风险 > 30%，髋部大于 4.5%）。
药物联用
不建议联合应用相同作用机制的药物。
联合使用甲状旁腺素类似物等骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，可增加骨密度、改善骨转换水平，但缺少对骨折疗效的证据，考虑到治疗的成本和获益，通常不推荐，仅用于骨吸收抑制剂治疗失败，或多次骨折需积极给予强有效治疗时。
个别情况为防止快速骨丢失，可考虑两种骨吸收抑制剂短期联合使用，如绝经后妇女短期使用小剂量雌/孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素与双膦酸盐短期联合使用。
推荐在使用甲状旁腺激素类似物等骨形成促进剂后序贯使用骨吸收抑制剂（双膦酸盐类、地舒单抗、雷洛昔芬等），以维持骨形成促进剂所取得的疗效。双磷酸盐可序贯特立帕肽，地舒单抗序贯特立帕肽不推荐。
那么，其他药物有什么不良反应呢？
（2）地舒单抗
地舒单抗长期应用同样可能会过度抑制骨吸收，而出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折，但风险较双膦酸盐降低。
它的主要不良反应包括低钙血症、严重感染 (膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等)、皮疹、皮肤瘙痒、肌肉或骨痛等。该药停药后骨折风险明显增加。
使用地舒单抗同样需要注意：治疗前必须纠正低钙血症，治疗前后需补足钙剂和维生素 D。
（3）降钙素
少数患者使用后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象。但对于高敏体质或既往发生过任何过敏反应的患者，可行过敏试验。
长期使用鲑降钙素口服或鼻喷剂型，与恶性肿瘤风险轻微增加相关，因此建议一般不超过 3 个月。
（4）雌激素和孕激素
雌激素替代治疗可导致子宫内膜癌风险增加，但是适当补充孕激素，可以解决这个问题。长期加用孕激素可能导致乳腺癌风险增加，但是天然孕激素（微粒化黄体酮和地屈孕酮）可能降低乳腺癌风险，长期使用雌孕激素有增加体重、增加血栓形成的风险。
因此，临床使用时需严格掌握实施激素治疗的适应证和禁忌证，绝经早期开始用（60 岁以前或绝经不到 10 年）受益更大。
（5）选择性雌激素激素受体调节剂
主要不良反应是潮热，轻度增加静脉栓塞的危险性。
（6）特立帕肽
总体耐受性良好，可能出现恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。特立帕肽治疗时间不宜超过 24 个月，因为在动物实验中，大剂量、长时间使用特立帕肽增加大鼠骨肉瘤的发生率，尽管尚未未发现特立帕肽和人骨肉瘤存在因果关系。
使用时需注意监测血钙，且对于肌酐清除率小于 35 mL/min 及小于 18 岁或骨骺未闭合的青少年禁用。
（7）活性维生素 D
在活动维生素 D 的使用过程中，需要警惕高钙，要定期监测患者血钙和尿钙水平。
总之，骨质疏松症可防、可治，各种抗骨质疏松药物可能有潜在不良反应，但是应根据情况选择合适药物，长期持续治疗是非常必要的。即使已经发生过脆性骨折的患者，经过适当的治疗也可有效降低再次骨折的风险。
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