Advanced Science：体能锻炼可以提高脑RNA甲基化来防止压力诱导的焦虑

内侧前额叶皮质（mPFC）是心理和认知调节的高级中枢，在慢性压力下会出现功能障碍。目前，对于焦虑症的神经环路了解已经成熟，但产生焦虑的分子机制仍不清楚。研究表明，包括RNA的N6甲基腺苷（m6A）在内的表观遗传调节在急性应激时会发生改变，而慢性应激下mPFC的m6A特征尚未被确定。

体育锻炼能有效地改善焦虑样症状。暨南大学张力课题组发现，在皮质区域，重复的跑步有助于形成新的突触棘并使其稳定。然而，尚不清楚运动如何影响多个大脑区域的突触调节。有研究指出，表观遗传调控，如组蛋白修饰、microRNA和DNA甲基化，都参与了运动后的心理和认知康复。然而，作为一种显著影响突触功能和记忆的转录后调节途径，RNA m6A在运动介导的抗焦虑效应中的潜在作用尚未研究。

在此背景下，张力团队于2022年6月1日，在Advanced Science期刊上发文 Physical exercise prevented stress-induced anxiety via improving brain RNA methylation ，探讨了运动后肝脏代谢产物通过增强脑内突触相关转录本RNA甲基化修饰，调控前额叶皮质突触活动性，从而预防焦虑样表型发生的生物学机制。

课题组首先建立了慢性束缚压力应激（CRS）小鼠模型，在14天跑步机训练后进行行为学测试，结果显示旷场测试中各组小鼠总的移动距离没有差异，即移动能力未损伤，而CRS鼠在中心停留时间明显减少，高架十字迷宫实验中CRS鼠在开放臂中时间同样减少，大理石掩埋实验中其掩埋个数增加，明暗室中在明场中停留时间减少，即CRS鼠表现出了严重的焦虑样表型，而在运动后这些焦虑样行为恢复到正常水平。这些数据表明运动可以有效预防焦虑样表型发生。PFC的基于N6-甲基腺苷（m6A）修饰的转录组学测序表明CRS鼠脑内的m6A水平降低，而运动可以使其恢复，这些差异表达的m6A位点多数位于兴奋性突触相关基因的转录本上。而人为操纵RNA去甲基酶ALKBH5的表达水平，证实了运动预防焦虑样表型发生，依赖于其对脑内m6A水平的改善。

图1：CRS小鼠的行为学测试与转录组分析

由于运动介导的脑RNA m6A在应激恢复中的必要作用，课题组研究了M6A靶向转录本。免疫共沉淀结果显示共有1152个位点的m6A水平在CRS鼠中被下调，而在运动干预下恢复。生物信息学分析表明，这些转录物涉及突触相关途径，与突触可塑性相关的结构和功能基因相关。

图2：CRS小鼠的IP及生信分析

因为RNA m6A修饰高度依赖于甲基化供体，其中最常见的为S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）；课题组对运动小鼠中，血清和脑内进行定量分析，发现其SAM水平显著上升；而对不同外周器官进行比较，发现肝脏中的SAM合成酶（Mat1a）的表达明显提高；进一步通过敲低肝脏中Mat1a基因表达，证实了运动改善脑内RNA m6A及抗焦虑的作用依赖于肝脏内SAM的生物合成。

图3：运动增强了CRS小鼠甲基供体的肝脏生物合成

综上，该文章认为：肝-脑通路介导甲基供体的肝脏生物合成，从而影响mPFC神经元的RNA甲基化状态。CRS破坏大脑表观遗传稳态的代谢调节，损害皮质活动，运动通过增强肝脏生物合成显著恢复皮质RNA-m6A水平，有助于提高抵抗环境压力的能力。该研究证明了一种以前未被揭示的通路——运动可以预防应激诱发的焦虑症，并可能为心理健康补充治疗提供新方案。

文章链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202105731

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