复旦大学脑科学研究院张玉秋与翁史钧教授课题组揭示绿光镇痛背后的视觉环路

解读丨脑声常谈 左卿（笔名）

排版丨脑声常谈 编辑团队

目前，光疗法已被用于各种疼痛的治疗，且大多数研究都报道了绿光的镇痛作用。临床和临床前研究表明，绿色发光二极管（led）对神经损伤后大鼠和偏头痛或纤维肌瘤患者的疼痛特别有效，而使用不透明的隐形眼镜则完全消除了绿色光对大鼠的镇痛作用，这意味着视觉系统可能参与了绿光镇痛作用。然而，视觉系统是否以及如何参与绿光镇痛仍然未知。

在此背景下，2022年12月7日，复旦大学脑科学研究院张玉秋与翁史钧教授课题组在 Science Translational Medicine 上发文揭示了腹外侧膝状核中的脑啡肽能神经元的视觉激活介导了绿光镇痛。

过去研究表明，小鼠单侧关节内注射完全弗氏佐剂（CFA）后可在同侧后爪产生明显的关节炎症（水肿和红斑）、热痛觉过敏和机械性异位痛，而视觉系统在绿光镇痛中发挥了重要作用，因此课题组首先研究了CFA小鼠视网膜光感受器在该镇痛机制中的作用。VonFrey 试验和哈格里夫斯试验 (Hargreaves test)结果显示：在受到持续6天，每天8小时的绿光照射后，CFA小鼠在疼痛刺激下的脚爪撤退延迟和阈值显著增加，即其被CFA诱导的膝关节炎性疼痛被绿光所缓解。而使用N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）引起视锥细胞和视杆细胞降解后阻断了绿光的镇痛效应。此外，敲除视杆细胞相关基因的Gnat1 -./-小鼠的绿光镇痛效果减弱，而视网膜视锥细胞凋亡的白喉毒素（DTA）小鼠的绿光镇痛效果被彻底阻断。这些结果证明视锥和视杆细胞介导了绿光镇痛，且视锥细胞发挥主要作用。

图1|绿光对关节炎小鼠的镇痛作用依赖视锥和视杆细胞

外侧膝状体核（LGN）是大脑视网膜发育核心区，其包括背侧部分（dLGN）和腹侧部分（vLGN）。一般来说，dLGN负责处理图像信息，而vLGN则处理各种非图像信息。视网膜- vLGN环路已被证明参与了光对抑郁的治疗效果。

课题组的顺行示踪结果显示：视网膜投射到上丘（SC）、dLGN、vLGN等脑区。为了探究这些脑区对绿光镇痛效应的影响，课题组以化学遗传抑制视网膜对这些脑区的投射，发现抑制视网膜-vLGN环路可明显阻断绿光的镇痛作用。而在光遗传激活该环路又可显著缓解CFA引起的疼痛，即视网膜-vLGN环路介导了绿光镇痛作用。

图2|光遗传激活视网膜-vLGN环路显著增加了CFA小鼠的疼痛阈值

vLGN包含大量的抑制性GABA能神经元，而其中 的Penk+（编码前脑啡肽，PENK）GABA能神经元已被确定为视网膜神经支配的神经元。Penk是内源性阿片肽——脑啡肽的前体蛋白，通过与δ-和μ-阿片受体结合产生镇痛作用。而课题组进一步的研究发现vLGN-Penk神经元消融或使用Penk-shRNA抑制Penk的表达均可有效阻断绿光的镇痛作用，而光激活vLGN-Penk神经元则可缓解CFA引起的疼痛。进一步的研究发现了vLGN脑区的Penk+神经元到DRN的投射，化学遗传抑制和光遗传该投射阻断了绿光的镇痛作用；而光遗传激活该投射显著缓解CFA引起的疼痛，且该效果可被μ受体拮抗剂——CTAP所阻断。这些结果表明vLGN^Penk-DRN投射参与了绿光镇痛。

图3|光激活vLGN^Penk-DRN投射产生的镇痛效果被CTAP阻断

总的来说，本文主要通过光遗传和化学遗传等手段，发现以视锥细胞为主导的视网膜输入通过vLGN^Penk-DRN通路介导了绿光镇痛，且该信号通路的激活亦可减轻疼痛。该研究帮助我们更好的理解了光疗与视觉皮层之间的关系。然而，参与了绿光镇痛的皮质结构和相关回路仍有待确定，需未来进一步探索。

文章来源

DOI: 10.1126/scitranslmed.abq647