精神分裂症(SZ)的认知症状是一个重要的临床负担。该症状对典型或非典型抗精神病药物治疗无反应，是功能预后的主要预测因子。尽管这些缺陷背后的神经机制尚不清楚，但病理GABA能信号可能起着重要作用。在SZ患者的死后研究以及动物模型中，一致发现前额叶皮层(PFC)中表达小清蛋白(PV)的快闪(FS)中间神经元的扰动。然而，目前尚不清楚GABA能病理学是该疾病的主要原因，还是仅仅与最终的疾病过程密切相关。
在此背景下，2023年4月11日，德雷塞尔大学医学院的Wen-Jun Gao课题组在Neuropsychopharmacology杂志上发文揭示前额叶皮层中PV中间神经元的药理学遗传激活可挽救青少年期MK801处理引起的大鼠认知缺陷。
地卓西平马来酸盐(MK-801)模型是被广泛应用的精神分裂症动物模型，MK801是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)非竞争性受体拮抗剂,作用于啮齿类动物,能快速阻断 NMDA受体,可引起动物出现活动增多,刻板行为,社会功能低下,共济失调等行为异常,类似精神分裂症的症状。作者首先在此模型中通过免疫染色mPFC中的PV细胞验证了在雌性大鼠青少年期(出生后第40至44天)连续5天给药MK801后PV表达神经元密度显著降低，这表明MK801造模的SZ大鼠mPFC中表达PV的FS中间神经元的活性显著降低。
图1 MK801小鼠造模的实验设计及PV表达
接下来为了验证SZ中PV细胞扰动和认知受损之间的假设关联，作者使用药理遗传学（hM3Dq DREADD）的方法特异性标记和激活PFC中的PV神经元，大多数hM3Dq DREADD标记的神经元表现出快速尖峰放电的表型，且使用CNO离体激活后能够导致PFC中锥体细胞的自发抑制性突触后电流（sIPSC）显著增加。这表明hM3Dq DREADD方法有效靶向PV神经元并增加突触后抑制。
图2PV- DREADD有效靶向PV细胞并增加突触后抑制
接着作者利用延迟不匹配样本范式探索激活前额叶PV神经元对MK801模型中大鼠空间工作记忆缺陷的影响。在这项任务中，大鼠被训练轮流进入T型迷宫的左右臂以获得食物奖励。动物被分为四组: Control组、MK801组、Rescue组、PV-DREADD组，具体分组处理如表1所示。比较不同时间延迟下的表现时发现，Control组与MK801组之间的最大差异存在于5秒延迟试验中，此时Rescue组和PV-DREADD组与Control组之间无明显差异；另外， 60s延迟后，MK801组和PV-DREADD组大鼠的表现明显低于Control组，但Rescue组与Control组之间无明显差异。该结果支持了前额叶PV细胞在最长和最短的延迟期中可能改善SZ中空间工作记忆缺陷潜在作用。
同时，作者为测试认知灵活性，训练动物在不同气味和挖掘介质中挖掘食物奖励。首先，动物学会由气味预测食物奖励的位置；然后在超维规则漂移(EDS)阶段，由挖掘介质而非气味预测食物奖励的位置；最后一个阶段规则反转，交换之前获得奖励和未获得奖励的线索交换。结果显示，在EDS中，MK801组大鼠表现较差，而Rescue组和PV-DREADD组能够逆转这一表现。这些结果表明，在MK801模型中，前额叶PV神经元的激活可能改善SZ中空间工作记忆和认知灵活性的损伤。
表1实验分组处理方式
图3 前额叶PV-DREADD激活改善与MK801造模动物的空间工作记忆和认知灵活性损伤——T迷宫
接下来，作者记录了来自同一锥体细胞的sEPSCs（自发抑制性突触后电流）和sIPSCs，由此计算细胞接收的抑制性和兴奋性输入比（E/I比）。结果显示与盐水组相比，MK801组的E/I比增加，而Rescue组的E/I比较标准，PV-DREADD组与MK801组相比，E/I比显著降低。这体现了PV中间神经元的激活改变了锥体神经元的E/I比，表明PFC中PV神经元在介导环路水平的抑制是有效的。
图4 MK801通过激活mPFC中的PV中间神经元增加自发E/IPSC比
综上，这篇文章使我们意识到，SZ基本的病理集中在前额叶PV细胞的破坏上：降低的PV细胞活性水平会破坏GABA的传输，导致兴奋性锥体细胞的抑制解除，这种抑制解除导致前额叶E/I平衡升高，这可能是SZ认知障碍的原因。该研究为PV细胞在认知功能中的因果作用提供了新的见解，并对理解SZ的病理生理学和管理具有临床意义。
https://www.nature.com/articles/s41386-023-01576-6
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