青少年暴露于大麻素JWH-018会损害感觉运动门控

合成大麻素（SCB）是一种类似Δ9-四氢大麻酚的新型精神活性物质，在西方社会SCB被滥用而成为一个日益严重的公共卫生问题，SCB急性中毒会导致心动过速、高血压危象、幻视幻听、瞳孔模糊、躁动和焦虑、癫痫发作、呼吸急促、恶心和呕吐，甚至可导致死亡。   

JWH-018（萘基吲哚）被确定为Spice/K2制剂中存在的主要精神活性成分之一。JWH-018最初是为治疗目的而开发的，JWH-018是一种有效的大麻素1型(CB1R)和2型(CB2R)受体激动剂，在动物模型中，JWH-018再现了四氢大麻酚的典型“四重”效应，即体温过低、痛觉缺失、运动减缓和僵直，损害记忆保留以及感觉运动反应，并引发痉挛。最近，反复给药JWH-018被发现可诱导焦虑样表型，短暂性感觉运动门控减少，以及戒断后的厌恶状态。然而，青少年接触JWH-018可能引起的长期行为和生化方面的变化尚不清楚。

在此背景下，2023年05月25日弗朗西斯科维多利亚大学实验科学学院生物卫生研究所的Fernando Berrendero团队在Translational Psychiatry发文揭示了青少年暴露于大麻素JWH-018会损害感觉运动门控的机制。

首先，为了了解JWH-018对小鼠焦虑行为、运动能力、短期或长期记忆的影响，作者设计了第一组实验。将5周龄的小鼠分性别按0.5mg/kg；1.0mg/kg；1.5mg/kg不同剂量先后各腹腔注射5天。短期的腹腔注射后5天以后开始高架十字迷宫、运动能力、条件性恐惧（习得、消退）实验检测；长期的腹腔注射后10天以后开始上述行为学检测。结果显示：JWH-018的暴露对雄性和雌性小鼠的运动能力、恐惧记忆和消退均没有影响，但是短期内可导致雄性小鼠的焦虑。

图1.青春期暴露JWH-018会产生焦虑样行为，但不会影响条件性恐惧的建立和消除

由于JWH-018是一种精神活性物质，作者就想探索JWH-018对雄性和雌性小鼠的感觉运动门控是否有影响。因此作者设计了另一组实验：将5周龄的小鼠分性别按0.5mg/kg；1.0mg/kg；1.5mg/kg不同剂量先后各腹腔注射5天。短期的腹腔注射后5天以后开始震惊反射和前脉冲抑制的检测；长期的腹腔注射后10天以后开始检测。结果显示：青春期暴露于JWH-018，雄性小鼠短期和长期的前脉冲抑制率均下降，但是对于雌性无影响。这组实验表明：青春期暴露于JWH-018，雄性小鼠的感觉运动门控有短期和长期损害。

图2.青春期暴露于JWH-018对雄性小鼠的感觉运动门控均有短期和长期损害

暴露于JWH-018是仅对青春期有影响，还是对成年的小鼠也有影响。课题组就像进一步探究JWH-018暴露成年的小鼠感觉运动门控的影响。设计了一组实验：将10周龄（成年）的小鼠分性别按0.5mg/kg；1.0mg/kg；1.5mg/kg不同剂量先后各腹腔注射5天，20天后开始震惊反射和前脉冲抑制的检测，结果显示：雄性和雌性小鼠的前脉冲抑制未受到影响。这组实验表明：成年期暴露于JWH-018不会改变雄性和雌性小鼠的感觉运动门控。

图3.成年期暴露于JWH-018不会改变雄性和雌性小鼠的感觉运动门控

作者想进一步探究青春期暴露于JWH-018后，雄性小鼠的感觉运动门控短期和长期损害背后的神经机制。前额叶皮层是调节感觉运动门控的脑区。因为有文献报道，精神分裂症患者的前额叶皮层PV阳性神经元发生改变。作者就检测雄性小鼠青春期暴露于JWH-018后PV神经元和PV神经元周围网络（PNNs：细胞外基质,参与调节PV神经元的神经可塑性）,结果显示：青春期暴露于JWH-018后，雄性小鼠前额叶皮层的亚区（IL、PL）的神经元周围网络密度明显降低。

图4.青春期暴露于JWH-018可改变雄性小鼠皮质亚区神经元周围网络密度

小胶质细胞是大脑中的一个关键防御机制，但它们的激活可以通过释放蛋白水解酶导致PNN损伤，或者直接使PPNs从神经元上剥离。因此作者设计了一组实验：雄性小鼠青春期接触JWH-018后，分长期和短期做了星形胶质细胞和小胶质细胞的免疫荧光。结果显示：短期时小胶质细胞荧光信号增强；长期时星形胶质细胞和小胶质细胞的荧光信号均增强。相关性分析显示：PL和IL的经元周围网络密度和小胶质细胞活化的呈负相关。这组实验表明：青春期雄性小鼠暴露于JWH-018后，可能导致前额叶皮层的PL和IL脑区的小胶质细胞活化，进而导致PNNs密度降低，进而导致了PPI的受损。

图5.青春期接触JWH-018可诱导雄性小鼠前额叶皮层的小胶质细胞活化

最后，作者想进一步探究在青春期暴露于JWH-018的雄性小鼠，与抑制性神经传递和突触可塑性相关的分子的表达，是否会在短期和长期发生改变。还探究了CB1R和CB2R表达的可能变化。结果显示：青春期暴露于JWH-018后短期内，雄性小鼠前额叶皮层GAD67 和CB2R的mRNA水平明显减少。

图6.青春期暴露于JWH-018可导致雄性小鼠前额叶皮层GAD67和CB2R的表达减少

综上所述，我们研究了青春期暴露于JWH-018对雄性小鼠产生的神经行为反应。焦虑、恐惧消退、运动能力、感觉运动门控。发现感觉运动门控受损，进还研究了感觉运动门控受损相关可能的神经化学改变。这项研究在限制青少年接触大麻素合成化合物方面具有深远的临床和公共卫生政策意义，大麻素合成化合物在某些神经发育窗口期可能具有特别的神经毒性。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41398-023-02469-4