原文作者：Mehmet Saçma & Hartmut Geiger
研究人员在骨髓中发现了一类特殊的成骨祖细胞：在运动刺激下，这种成骨祖细胞能够促进淋巴细胞的产生。
我们的骨髓里可谓相当“拥挤”，里面充斥着各种干细胞、祖细胞（包括前体免疫细胞）。它们彼此毗邻[1,2]，附近还有其他细胞为干细胞提供特殊的支持环境，即“微环境”（niche）。关于基质细胞（微环境中的支持细胞）与前体免疫细胞之间的相互作用目前尚不清楚，深入了解这其中的奥妙有助于我们更好地了解前体免疫细胞是如何产生的。Shen等人近期发现运动能够促进小鼠特定基质细胞与前体免疫细胞之间的相互作用，进而增强机体的抗感染能力，解决了部分难题。他们的研究成果发表于《自然》期刊[3]。
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骨髓中各种类型的干细胞和祖细胞无论在生理上还是功能上联系都非常紧密。譬如间充质干细胞和祖细胞（骨、肌肉及脂肪组织的来源）是造血干细胞及前体细胞（haematopoietic stem and progenitor cell，HSPC）微环境的重要组成部分。而HSPC可以分化成各种血液细胞，包括免疫细胞[4]。小鼠的部分间充质祖细胞能够产生一种称为干细胞因子（stem cell factor，SCF）的信号蛋白，这种蛋白对HSPC非常重要[5]。这些间充质祖细胞还表达一种叫做瘦素受体 (leptin receptor，LepR)的细胞表面蛋白质[5]。表达LepR (LepR+)的细胞固定聚集在骨髓中几个特定位置，包括小动脉和血窦这两种血管结构周围。不过，LepR+细胞实际由不同的类型的间充质祖细胞混合组成[5]。Shen及其团队研究的是其中一个与维持造血干细胞微环境稳定有关的LepR+细胞亚群。
研究人员首先对LepR+细胞进行了基因分析，找到了其中表达osteolectin（Oln）的特定亚群。研究人员对Oln+细胞加以荧光标记，发现这些Oln+细胞只聚集于小动脉周围，而非血窦周围。随后他们进一步证实这些细胞是寿命较短的成骨祖细胞，能够进一步分化为对于骨再生非常重要的成骨细胞。
接着，Shen及其同事使用基因工程敲除了小鼠体内Oln+细胞内的SCF编码基因，SCF缺乏并未影响骨髓中造血干细胞及大部分造血前体细胞，除了共同淋巴样前体细胞（common lymphoid progenitor，CLP）——SCF缺乏会导致CLP数量显著减少，而CLP正是淋巴细胞的来源。研究人员还发现，Oln+细胞与CLP细胞在骨髓中多为毗邻关系，这从另一个角度反映了Oln+细胞在生成和维持CLP中具有重要作用。随后，研究人员用李斯特菌（特定致病菌，主要由淋巴细胞清除）感染SCF编码基因敲出的小鼠，他们发现与对照组相比，实验组小鼠的细菌清除能力明显减弱。突变小鼠缺乏CLP，因此无法产生足够的淋巴细胞。
运动对骨骼的机械刺激，已知可以促进骨骼的形成[6]。在最后一组实验中，Shen等人在小鼠笼中放置了转轮，他们发现跑步能够增加小鼠骨髓内的Oln+细胞和CLP。进一步的研究表明，Oln+细胞表达机械敏感的离子通道蛋白Piezo1，缺乏该蛋白会导致CLP的数量异常降低。由此，研究人员发现了一条新的通路——成骨祖细胞表达的蛋白Piezo1感知到运动带来的机械刺激后会促进细胞表达SCF，维持毗邻的CLP数量稳定，进而调控部分免疫功能（图1）。
图1 | 运动与免疫功能。Shen及其同事[3]找到了一类特殊的成骨祖细胞，它们主要聚集在小鼠骨髓小动脉附近，表达瘦素受体(LepR)及osteolectin蛋白 (Oln)。活动，包括日常锻炼，会对骨骼产生机械刺激，激活LepR+Oln+细胞表面的机械敏感离子通道Piezo1。该通道的激活会产生两重作用：首先，成骨祖细胞会逐步分化，促进骨骼形成；另外，成骨祖细胞会分泌一种名为干细胞因子（SCF）的信号蛋白，该蛋白有助于维持毗邻CLP数量及功能的稳定。CLP可进一步分化为淋巴细胞，帮助机体对抗致病菌。
机械敏感的成骨祖细胞参与机体抵抗细菌感染这一发现着实令人兴奋。我们很早就知道运动有助于提高免疫力[7]。但具体的机制是怎样的呢？Shen及其团队的研究就为我们提供了一种可能的解释。如果这一研究成果被证实同样适用于人体，那临床转化指日可待。譬如，基于现有研究的途径，我们能够开发更好的治疗方法，通过运动刺激免疫反应。按照目前的实验思路，下一步需要证明的是主动运动（跑步）是否能够帮助小鼠更有效地清除体内的病原体。
另外一个需要回答的关键问题是，增加骨髓中Oln+细胞和CLP的数量是否有助于提高机体对其他病原体的清除效率，或增强机体对于疫苗接种的反应。
另外，研究人员还发现，相比2个月大的小鼠，18个月大的小鼠骨髓内Oln+微环境及CLP的数量明显偏少。部分年老的动物日常仍十分活跃[8]，因此除了运动，或许还有其他因素可能导致这种年龄相关的免疫功能下降。
可能的影响因素包括：Oln+微环境对机械刺激的感知方式发生了变化；衰老Oln+细胞中的表观遗传学改变（在不改变DNA序列的情况下对DNA进行修饰，进而影响基因表达）使其产生信号分子SCF的效率变低；当然还存在诸多其他可能性。
除了骨细胞，机械刺激感知对其他类型细胞的正常功能也具有重要作用——譬如胰腺祖细胞、肠道干细胞、血管内皮细胞等。虽然我们对骨髓外干细胞微环境知之甚少，但血管系统（及内皮细胞）是组成这种微环境的首要候选。因此，内皮细胞的机械刺激感知或许对于维持微环境中干细胞或祖细胞的数量及功能具有重要意义。倘若真的如此，Shen及其同事的研究可能会对整个干细胞生物学产生广泛的影响。
参考文献：
1. Baryawno, N. et al. Cell 177, 1915–1932 (2019).
2. Baccin, C. et al. Nature Cell Biol. 22, 38–48 (2020).
3. Shen, B. et al. Nature 591, 438–444 (2021).
4. Wei, Q. & Frenette, P. S. Immunity 48, 632–648 (2018).
5. Zhou, B. O., Yue, R., Murphy, M. M., Peyer, J. G. & Morrison, S. J. Cell Stem Cell 15, 154–168 (2014).
6. Qin, L., Liu, W., Cao, H. & Xiao, G. Bone Res. 8, 23 (2020).
7. Nieman, D. C. & Wentz, L. M. J. Sport Health Sci. 8, 201–217 (2019).
8. Shoji, H., Takao, K., Hattori, S. & Miyakawa, T. Mol. Brain 9, 11 (2016).
原文以Exercise generates immune cells in bone标题发表在2021年2月24日的《自然》的新闻与观点版块上
doi: 10.1038/d41586-021-00419-y
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