一、临床资料
患者男性，32岁，1年前无明显诱因出现肉眼血尿，伴血凝块，血尿约1月1次，大量饮水后尿液清亮，自行好转，无尿频、尿急、尿痛，无腰痛，无畏寒、发热，无颜面及双下肢水肿，无皮肤淤斑、淤点，无便血，无口腔粘膜出血，未特殊治疗。1天前患者自述血尿加重，伴鲜红色血凝块流出，为进一步治疗，遂就诊于我院。专科查体：双侧肾区无红肿及隆起，双肾区无叩痛，双侧输尿管行径区无压痛，膀胱无充盈，耻骨上区无压痛、包块，外生殖器发育正常，尿道外口无红肿、狭窄、分泌物。腹部彩超提示：膀胱左侧壁稍强回声，大小约37x31x26mm，考虑膀胱肿瘤可能。遂行经尿道膀胱肿瘤钬激光消融+膀胱肿瘤活检术。术中见膀胱左侧壁一菜花状新生物，最大径约3cm，有蒂，触之易出血，膀胱三角区可见红色淤点，余膀胱部位未见异常，双侧输尿管开口正常。术后病理诊断：1、（膀胱三角区）慢性炎伴Brunn巢形成。2、（膀胱左侧壁）低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤。免疫组化：CK7（+）、CK20（伞细胞+）、Ki-67（3%+）。患者术后行吡柔比星膀胱灌注。
二、讨论
1、Brunn巢
最常见的尿路上皮的反应性增生性变化是Brunn巢的出现，尿路上皮的基底层局灶增生，进而向黏膜下层出芽性生长，形成实性细胞巢（Brunn巢），位于固有层。在某些情况下, 这些实性的尿路上皮巢会失去与表面上皮的连续性，孤立地出现在固有层浅表处。这种增生可能会误认为是尿路上皮癌巢状变异，特别是当这些巢位于固有层相对较深的部位时。与尿路上皮癌巢状变异相比较,旺炽增生的Brunn巢在膀胱表现为形状和间距规则一致的较大的细胞巢。当细胞巢具有不规则的大小和形状，并互相挤压时，应考虑尿路上皮癌巢 变异的可能性。旺炽增生的Brunn巢的囊性变更加突出，可累及更多的巢状 结构。在Brunn巢，顶部的腺体分化和嗜酸性分泌物也比较常见,尽管与表面尿路上皮细胞相比,细胞核略大，但细胞没有异型性,病变基底部平坦, 没有侵袭性。某些输尿管的旺炽增生的Brunn巢表现为较小的细胞巢，类似于小的尿路上皮癌巢。旺炽增生的Brunn巢的特征 包括底部平坦无浸润，呈小叶状或线性排列，以及缺乏细胞学异型性。
囊性膀胱炎一词已被用来描述细胞巢囊性扩张, 形成一个空腔，在这种背景下，伞细胞层可能呈现立方或柱状上皮的外观。在某些情况下，被覆上皮化生为腺上皮，从而产生所谓的腺性膀胱炎。这些上皮细胞 变成立方状或者柱状并且分泌黏液。如果被覆为肠上皮型杯状细胞 时，这种变异被称为腺性膀胱炎伴肠上皮化生(或结肠上皮化生)。罕见情况下，肠上皮化生与管腔外黏液溢出有关。有些Brunn巢、囊性膀胱炎和腺性膀胱炎的病例形似浸润性尿路上皮癌，有时部分病例与内翻性乳头状瘤有重叠。Brunn巢、囊性膀胱炎和腺性膀胱炎反映了 整个尿路上皮增生或者反应性改变的连续过程，常常于同一个标本 中同时出现以上三种改变。大多数研究人员相信它们是局部炎症反应的结果。然而,这些增生性的变化也出现在并没有局部炎症证据的患者,因此它们可能是正常组织学的变异或者是先前炎症反应在尿路 上皮的残余效应。这些增生性改变在正常膀胱的高出现率表明,它们不太可能是癌前变化，并且与膀胱癌的发生并不存在因果关系。诚然，在膀胱癌活检标本中通常存在这些变化中的一种甚至三种改变都具备，但这可能是巧合或者癌症本身可能产生局部炎症，导致它们的出现, 而不是它们导致了膀胱癌的发生。
2、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤
关于如何对乳头状尿路上皮肿瘤进行分类和分级是长期存在争论的 问题。虽然提出过很多分级系统，但是实际操作过程中都存在观察者之间的重复性差，且大部分病例被划入中间分类的弊端。目前最常使用的膀胱肿瘤分级系统是WHO/ISUP系统。该系统最大的贡献之一是使用特定的细胞学和结构标准对各种分级做了详细的组织学描述。这些标准以与乳头和所有细胞群的组织学相关的结构特征为基础，包含的细胞学特征包括核的大小,核的形态,染色质内容，核仁，核分裂和伞细胞。乳头状肿瘤可表现出分级的异质性。
（1）乳头状瘤
大多数乳头状瘤为相对小的单个病变，然而也可见多灶和较大病变。
大多数乳头状瘤具有简单的无分支或轻微分支的排列，纤细的纤维血 管轴心，主要为外生性模式。有些乳头状瘤具有复杂的吻合乳头，明显的乳头内间质水肿，也可见内生性区域(内翻性乳头状瘤区)。少见病例可仅由1至2层尿路上皮细胞组成。大多数病例,尿路上皮紧密黏附,然而有些病例,可无黏附性。伞细胞形态多样，从不明显到具有轻度增大核和苍白胞质的立方形, 到具有丰富嗜酸性胞质的鞋钉样 外观。偶见尿路上皮乳头状瘤的伞细胞层有显著的空泡形成。个别的, 增大的伞细胞可以包裹几层下方的尿路上皮,细胞核显示退行性异型。尿路上皮的异型,核分裂象缺乏。
乳头状瘤少见, 好发生于较年经患者，但非绝对。乳头状瘤的发生可伴随先前或同时出现的其他尿路上皮肿瘤的病史。然而，如果乳头状瘤是尿路上皮肿瘤的首发表现，仅有7%-8%复发,一般在最初诊断后的5年之内，复发病变一般为乳头状瘤，有时为低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤或非浸润低级别乳头状尿路上皮癌。
（2）低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤
低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤被用来描述还不具有恶性细胞学特征但出现了尿路上皮增厚或与乳头状瘤相比尿路上皮细胞密度 增大。低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤避免了将患者划分为癌症 而由此带来的心理负担，同时也没有诊断病变为良性(如乳头状瘤)，使患者能得到充分随访。
低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤低倍镜下不同于乳头状瘤之处在于尿路上皮的增厚。此外，没有结构上的异常，因为病变的极向没有消失(即没有失去排列方向)。细胞学上,低度恶性潜能的乳头状尿路上皮胂瘤形态单一, 细胞一致。至多核轻微增大，与正常尿路上皮相比相对拥挤，核仁缺失或不明显。染色质一致均匀，不出现低级别乳头状癌中可以见到的散在的核深染。核分裂象极少见, 而且通常局限于基底层。
（3）低级别非浸润性乳头状癌
低级别乳头状癌中所见的极向、核大小、形态和染色质结构的细胞异型性改变轻微。核分裂象少见。尽管核分裂象可见于尿路上皮的任何层次, 它们通常局限于下半部。这些特征中，发现散在过深染色的核和散在“典型”核分裂象是与低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤的最好的区别。偶尔，可见增厚的尿路上皮与邻近低级别乳头状癌具有相似的细胞学，可被认为是尿路上皮异型增生。
（4）高级别非浸润性乳头状癌
高级别乳头状癌的特征是因明显的结构和细胞异常导致的无序表现，大部分在低倍放大下就可以识别。结构上，细胞不规则排列而紊乱。细胞多形性从中等到明显。核染色质倾向于成团块状, 核仁显著而不规则，偶尔，可见多个核仁和核仁表现出多形性。核分裂象，包括不典型核分裂象,常见于尿路上皮各层。少见情况下,乳头状癌可伴鳞状分化。高级别乳头状癌比低级别乳头状癌更有可能失黏附和部分剥脱。大部分与明显尿路上皮剥脱相关的乳头状尿路上皮病变为高级别,常伴随明显的人工烧灼痕迹或发 生于特定解剖部位(如输尿管、肾孟和尿道),提示医源性和机械性因素为诱发因素。乳头状病变里出现明显的尿路上皮剥脱提示需要仔细检查这些标本是否有少数黏附的高级别癌细胞,尽管少数情况下可能是低级别的病变。
3、治疗
乳头状瘤通常仅需经尿路切除术,不伴辅助治疗，因为复发风险较低，故关于患者应该随访多长时间没有达成共识。低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤和低级别非浸润性乳头状癌通常处理方式相同。关于是否需要在围手术期给以膀胱内化疗以降低复发风险存在争议。鉴于复发风险与肿块大小和多发性相关,一些泌尿学家可能仅选择在大的或 多发性乳头状肿瘤切除后行围手术期膀胱内化疗，这种治疗也可用于任何级别的多次复发患者。尽管没有统一的随访计划标准,但通常建议患者分别于术后3个月、6个月进行膀胱镜检查，如果患者5年内没有复发, 此后每年一次复查。对于高风险患者(如肿瘤多发、大或3个月复发),建议患者在术后最初的2年内，每3个月进行一次膀胱镜检查，随后每半年或每年一次，终身持续，而一些泌尿学家认为术后5内无复发，可终止随访。对于高级别非浸润乳头状癌,建议患者在术后最初的2年内每3个月进行膀胱镜随访, 接着每年一次。卡介苗杆菌膀胱内免疫治疗通常用于降低复发和进展风险。未能进行这种治疗的患者可行其他形式的治疗， 包括膀胱内化疗(丝裂霉素-C,多柔比星或吉西他滨)，干扰素治疗或光动力学治疗，对于难治性患者或不可控制的局部症状可以选择膀胱切除。
参考书籍：《膀胱活检病理解读》
图1.Brunn巢
图2.Brunn巢
图3.Brunn巢
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