肝细胞腺瘤和肝细胞癌的鉴别
通过免疫组化对肝细胞腺瘤进行组织学分型之前，一定要排除高分化肝细胞癌，因为相关免疫组化标记在肝细胞癌中也可阳性，而肝细胞癌中也已有肝脏脂肪酸结合蛋白表达缺失、血清淀粉样蛋白A和C反应蛋白阳性的报道；同样，肝细胞腺瘤和肝细胞癌中也可有β-catenin和谷氨酰胺合成酶阳性的情况。
肝细胞腺瘤和肝细胞癌鉴别的最有用特征是肝板厚度，后者厚度＞2层细胞，表现为肝细胞周围网状纤维染色缺失。不过，网状纤维染色也需结合形态学进行解读。脂肪变性的情况下，网状纤维染色可呈碎片状，因此该指标的评估应在脂肪变性轻微、或去脂肪变性的区域进行。
修复性的良性肝组织也可呈局灶的肝板轻度增厚。另一方面，高分化肝细胞癌中也会有网状纤维染色不缺失的罕见病例。因此必须联合形态学和其他免疫组化来鉴别肝细胞腺瘤和肝细胞癌。所有肝细胞癌都会有至少轻度的细胞学非典型及免疫组化染色结果的支持，尤其网状纤维染色无缺失的情况下。
肝细胞癌的某些形态学特征可能也会见于肝细胞腺瘤，尤其β-catenin中3号外显子突变的肝细胞腺瘤、与雄激素应用有关的肝细胞腺瘤中，具体如小细胞改变、假腺泡形成。如果存在胆汁淤积和Mallory小体，可能也有助于支持肝细胞癌，但并非总能看到，尤其粗针穿刺活检标本中。
某些标志物如果是阳性，也可能有助于肝细胞癌的诊断，如glypican-3；不过，阴性着色不能排除肝细胞癌，因为绝大部分高分化的肝细胞癌为阴性。需要注意的是，脂褐素可能会和glypican-3反应，因此任何阳性结果的判读都要结合HE染色所见。
Ki-67增殖指数也有助于鉴别，尤其有背景肝脏可供比较的情况下。肝细胞癌中的Ki-67增殖指数高于正常肝脏，据报道>4%，而肝细胞腺瘤中一般<2%。不过，也有少数腺瘤的Ki-67增殖指数可>4%，尤其炎症性/动脉扩张型肝细胞腺瘤。
图6.（A）细胞核无明显非典型的肝脏脂肪变性病变。本例患者为男性，且有HCV感染，在非脂肪变性区域至少有局灶的肝板增厚（B），且免疫组化β-catenin局灶有细胞核阳性（C），Ki-67增殖指数约5%（D）。仅从Ki-67来说，可以符合肝细胞癌，但综合临床及形态学等表现，该例还是不能诊断为肝细胞癌。
谷氨酰胺合成酶是β-catenin易位到细胞核后导致上调的基因之一，因此β-catenin通路异常的肿瘤中会有谷氨酰胺合成酶弥漫、强阳性着色。该标记的弥漫着色无助于肝细胞腺瘤和高分化肝细胞癌的鉴别，因为β-catenin中3号外显子突变的肝细胞腺瘤也是弥漫着色。不过，谷氨酰胺合成酶阳性的肿瘤要注意肝细胞癌可呢过，此时加做其他染色如EZH2、HSP70会有帮助。
免疫组化CD34无助于肝细胞癌和肝细胞腺瘤的鉴别。肝细胞癌的时候，其血管会有表型改变而导致肝窦CD34弥漫阳性；不过，部分腺瘤也可有CD34的弥漫阳性。
其实，本文原作者还是认为网状纤维才是肝细胞癌和肝细胞腺瘤鉴别的最重要标记；不过他们也常规对所有病例同时进行谷氨酰胺合成酶和glypican-3的染色。粗针穿刺活检标本中，谷氨酰胺合成酶阳性时，会仔细评估有无肝细胞癌的形态学特征；如果glypican-3阳性，也有帮助，但只有极少数高分化肝细胞癌是阳性表达。作者偶尔还会通过Ki-67和HSP70来支持肝细胞癌的诊断，尤其有脂肪变性的病例，因为此时网状纤维染色可靠性降低。不过，只有在有正常肝脏做对照的时候Ki-67才有帮助。前面提及的EZH2商品化试剂不容易获得，还没有常规应用于临床。
β-catenin活化的肝细胞腺瘤为单克隆病变，具有恶性转化的风险；因此有时候会看到转化中/交界性特征，即介于肝细胞腺瘤和肝细胞癌之间的表现。β-catenin活化的肝细胞腺瘤中，44%的病例与TERT启动子突变有关。
图7.HNF1α失活的肝细胞腺瘤，粗针穿刺活检可见孤立性小动脉，细胞无非典型（A）；肝脏脂肪酸结合蛋白免疫组化检测，病变处肝细胞表达缺失，相邻正常肝实质仍有表达（B）。
图8.一例高分化肝细胞癌的粗针穿刺活检，形态学未见明显细胞学非典型，可见孤立性小动脉（A）；网状纤维染色仅部分缺失（B），免疫组化谷氨酰胺合成酶阳性支持肝细胞癌的诊断（C）。
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