胆管癌：TT-00420获FDA快速通道指定

胆管癌（CCA）是一种预后不良的侵袭性恶性肿瘤。除了一线吉西他滨和顺铂之外，缺乏有效的疗法，Pemigatinib 是仅有的一个获得 FDA 批准用于治疗 FGFR2 基因融合/改变的 CCA 的药物。对FGFR抑制剂耐药的 CCA 没有标准选择。

TT-00420 是一种光谱选择性多激酶抑制剂，通过抑制参与细胞因子信号传导和受体酪氨酸激酶（FGFR 和 VEGFR）的 Aurora 激酶 A/B 和JAK来靶向细胞增殖、血管生成和免疫肿瘤学途径参与肿瘤微环境。TT-00420 在体外和体内抗药性 CCA 临床前模型中均表现出抗肿瘤活性，无论是否发生 FGFR 基因改变。近日，光谱选择性多激酶抑制剂 TT-00420 已被 FDA 授予快速通道指定，用于没有可用标准治疗方案的胆管癌患者。

该指定基于一项 1 期研究的结果，该研究评估了 TT-00420 在晚期或转移性实体瘤患者中的多种剂量水平，包括三阴性乳腺癌和胆管癌。值得注意的是，至少有 7 名患者接受了 1 次或多次治疗后疗效评估。此外，分别接受 8 mg和 10 mg药物治疗的 2 名胆管癌患者获得了部分缓解 (PR), 其他五名患者病情稳定（SD）。该研究的数据有助于支持在该患者群体中进一步探索 TT-00420。1 期首次人体剂量递增和扩展试验包括 40 名患者，他们接受TT-00420的7 个剂量中的一个，每天 1 毫克、3 毫克、5 毫克、8 毫克、10 毫克、12 毫克和 15 毫克。

在可评估的患者中，5 名具有FGFR融合或重排并对先前的 FGFR 抑制剂产生耐药的患者，胆管癌队列中的一名患者在大约 10 个月内获得了 PR。此外，一名反应者的无进展生存时间为 8 个月，另一名没有FGFR改变的患者病情稳定，肿瘤体积缩小。

任何级别常见的疑似不良反应 (AE) 包括高血压 (42.5%)、腹泻 (25.0%)、呕吐 (22.5%)、掌跖红斑感觉综合征 (22.5%) 和恶心 (20.0%)。此外，常见的 3 级 AE 是高血压 (20.0%)、腹泻 (2.5%)、掌跖红斑感觉综合征 (2.5%) 和恶心 (2.5%)。TT-00420 此前于 2019 年 11 月被 FDA 授予孤儿药称号。

 

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