胰腺癌：KRAS突变的研究进展

尽管 KRAS 突变在胰腺癌中的发病率很高，但只有少数病例存在可用药的点突变。胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者常见的 KRAS 突变存在于 G12 密码子中。G12D 发生在高达 44% 的患者中，G12V (34%) 和 G12R (20%) 的发生率排名第二和第三。尽管 G12C 已被证明在使用 KRAS G12C 抑制剂靶向治疗时可以改善预后，例如 adagrasib (Krazati) 和 sotorasib (Lumakras)，但该突变仅占PDAC的 3%。

除了靶向药之外，利用 KRAS 突变的另一种方法是通过疫苗接种。具体来说，一种研究性 KRAS 靶向疫苗 ELI-002 旨在参与淋巴结特异性活动并促进这些药物的持久效力。传统疫苗成分（例如肽抗原和分子佐剂）在给药后迅速被毛细血管吸收，导致无法顺利输送到淋巴结，而淋巴结是协调保护性免疫反应的地方。

在 2023 年 ASCO 会议上，公布了该疫苗产品 2 肽配方的 AMPLIFY-201 试验的初步结果。具体来说，该试剂是一种淋巴结靶向癌症疫苗，包含 KRAS G12D 和 G12R 修饰的肽抗原以及 Toll 样受体 9 (TLR9) 不可知的 DNA 佐剂。在参加 AMPLIFY-201 研究之前，患者需要接受局部治疗，包括手术加新辅助/辅助化疗。在筛选期间，对 92 名患者进行了 G12R 或 G12D 突变 KRAS 变异的评估，对无疾病证据的成像进行了评估，并对通过循环肿瘤 DNA (ctDNA) 阳性或阳性血清生物标志物证实的微小残留疾病状态进行了分析。

5 个队列中纳入了 25 名患者，其中 20 名患有 PDAC，5 名患有结直肠癌 (CRC)。所有患者均接受固定剂量的 KRAS G12D/G12R 修饰肽 (AmphPeptides 2P) 1.4 mg。TLR9 不可知 DNA 佐剂 (Amph-CPG-7909) 的剂量递增如下：0.1 mg（队列 1；n = 3）、0.5 mg（队列 2；n = 6）、2.5 mg（队列 3；n = 6)、5.0 mg（队列 4；n = 5）和 10.0 mg（队列 5；n = 6）。值得注意的是，队列 3 或队列 5 中没有纳入 CRC 患者。

相对于基线的最佳总体生物标志物反应率为 77%（n = 22 名患者中的 17 名），32% 的患者（n = 22 名患者中的 7 名）ctDNA 被清除。值得注意的是，突变型 KRAS 特异性 T 细胞反应平均增加了 56 倍（范围：2-423）。研究人员称，在胰腺肿瘤中，T 细胞浸润比之前报道的高 10 至 29 倍。此外，患者对 G12D 和 G12R 之外的多种突变 KRAS 抗原产生了广泛的反应，10% 的患者有 1 种抗原反应，25% 的患者有 2 至 4 种抗原反应，30% 的患者有 5 至 6 种抗原反应。35% 对 7 种抗原有反应。

随着对 PDAC 肿瘤生物学的了解越来越多，在用尽所有治疗性手术、化疗和放疗后，针对这些肿瘤中常见的 KRAS 变异，为研究人员带来了一种新的辅助治疗后环境。