高达50%的癌症病例（包扩各种组织的癌症）都涉及正常细胞生长信号通路缺陷。到目前为止，这些缺陷阻碍了大多数针对靶向治疗的尝试，导致研究人员认为某些肿瘤是“无药可治”的。日前，加州大学旧金山分校和雷德伍德市分校的研究者已经确定了一种新的治疗策略：从外部生长信号中去掉完整的RAS/MAP激酶（MAPK）信号通路，治疗一些难治性癌症。
该研究结果于2018年8月13日发表于《自然细胞生物学》上，研究人员发现Revolution Medicines的一种实验化合物RMC-4630能够干扰RAS/MAPK通路的启动，并显著减慢了肺部、皮肤、结肠和胰腺等部位癌症细胞株和肺癌的动物模型的癌症增长。基于这些结果，Revolution Medicines公司希望尽快将该方法推进临床患者试验阶段，专利药物候选名为RMC-4630。
“RAS/MAPK是癌症重要的信号通路之一，但目前为止大多数针对靶向药物的尝试都以失败告终，导致一些人称之为癌症治疗的'圣杯’”，研究资深作者Trever Bivona（博士，医学博士，加州大学旧金山分校临床肿瘤学家）说,“有史以来第一次，我们认为找到了一个通用的对抗RAS/MAPK驱动的部分癌症的方法。”
RAS/MAPK通路（也称MAPK/ERK通路）在正常细胞生长和分裂过程中起着关键作用，通过蛋白质与蛋白质相互作用级联起作用。它从细胞外侧的一个“上游”生长信号开始，结合细胞表面的受体蛋白，激活细胞内的RAS蛋白，进而触发一系列的反应（RAS召集RAF，RAF激活MEK，MEK激活MAPK），最终引导细胞核中很多“下游”细胞生长促进基因的表达。
级联中涉及的某种蛋白或某个蛋白质联合可能会使细胞生长失控，导致形成肿瘤。然而，大多数开发针对RAS/MAPK通路个体缺陷的药物或阻断其下游效应的尝试都失败了，有些是因为受影响蛋白质的药理学使它们难以用药，还有些是因为患者的癌症能够快速形成对RAS/MAPK通路替代臂治疗的抗药性。
Bivona表示，最近的研究已经显示潜在疗法的新开端。科学家们一直认为，癌症相关的RAS/MAPK缺陷是涉及通路的一种蛋白质在其促生长位置被阻塞，使得细胞不再对正常的生长信号作出反应，并被锁定在不断生长的模式中。但新研究显示，一些与癌症相关的突变只是使相关蛋白对正常生长信号过敏，本质上是使RAS/MAPK信号通路的体积整体增大。Bivona等人推测，在由这种突变驱动的癌症中，阻断源头的上游生长信号可以阻止癌症的生长。
Bivona和同事们现在已经测试了这一假说，证明通过一种酶和SHP2支架分子靶向的新型实验化合物RMC-4550抑制RAS/MAPK信号传导，可以减缓多种癌症的生长。
研究小组发现，SHP2在允许细胞表面的受体蛋白激活RAS中起关键作用，并且RMC-4550能有效地将整个RAS/MAPK通路与正常的外部生长信号分离。随后他们在几十个癌细胞系上测试该化合物，这些细胞系的突变被认为是依赖于上游生长信号的，包括所谓的3级BRAF突变（KRAS突变的一种），以及肿瘤抑制基因NF1丢失的突变。实验发现RMC-4550能够通过上述突变抑制多种亚型的肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和胰腺癌细胞的生长，在某些情况下直接杀死癌细胞。
研究人员还在小鼠体内生长的人肿瘤样品上测试了该化合物，这是先进的临床技术，叫做人源性肿瘤组织异种移植（PDX）。在五种不同的非小细胞肺癌的PDX模型中，每种都包含上述三类SHP2敏感突变之一，研究人员发现RMC-4550能阻断肿瘤生长或导致肿瘤缩小，同时对动物造成的副作用最小。
Bivona表示：“我们能够证明这种化合物成功的抑制了啮齿动物模型中的RAS通路，不仅减慢了肿瘤的生长，在某些情况下还可以导致肿瘤消退，在动物身上的副作用最小。这个结果令我十分激动，因为该药物不仅能阻止细胞生长还可以杀死癌细胞。”
和其他临床前研究一样，该药物也要参加人类安全性和有效性实验，Revolution Medicine计划今年下半年启动该试验，使用一种为患者设计的独特小分子抑制剂，名为RMC-4630。
Bivona表示：“能够阻断SHP2有很广泛的含义，可能适用于比本研究更多类型的癌症。几乎所有我能想到的癌基因都通过某种途径激活了这个通路，而且这些癌症的大多数还没有靶向疗法，或者最终对可用的靶向疗法产生耐药性。”
该工作由Revolution Medicine、National Cancer Institute、Pew Trust和Stewart Foundation联合支持。
来源：
https://www.ucsf.edu/news/2018/08/411416/undruggable-cancers-slowed-targeting-growth-signals
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