▲ALK抑制剂（如brigatinib和crizotinib）可显著缩小ALK基因突变的NSCLC肿瘤 （图片来源：PERS MED 2012年4月）
近期，美国两项大型临床试验的结果可能直接影响非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。其试验用药brigatinib （Alunbrig）和durvalumab （Imfinzi）已经被用于治疗NSCLC患者。肺癌专家一致认为，试验结果进一步证实了这些药物治疗NSCLC的价值。
“我们在NSCLC治疗方面看到了很多变化，”美国国立癌症研究所（NCI）的Azam Ghafoor博士说，“特别是免疫疗法和靶向治疗的扩大使用转变了这种疾病的治疗模式。”
这两项试验的结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
ALK改变的NSCLC的多种选择
Brigatinib是ALK蛋白抑制剂。4％-7％NSCLC患者的ALK基因有突变（最常见的是融合或易位）。去年，FDA首次批准该药治疗ALK基因突变或crizotinib （Xalkori，即克唑替尼）治疗后仍有进展的NSCLC患者。2011年，crizotinib 成为第一个获得FDA批准的ALK靶向药物。
ALTA-1L试验比较了brigatinib和crizotinib对晚期NSCLC患者的作用。在试验中，brigatinib治疗组的无进展生存期比crizotinib组长。到开始治疗后12个月时，brigatinib治疗组有67％的患者仍然存活且病情无进展，而crizotinib组仅43％。
在有脑转移的患者中，brigatinib组有78％的患者脑转移瘤缩小，而crizotinib组仅29％。这一发现并不令人感到意外。作为第二代ALK抑制剂，brigatinib的问世就是为了克服第一代药物crizotinib的缺点。第二代ALK靶向药物的改进之一就是增强了穿过血脑屏障的能力。该试验的主要研究者、科罗拉多大学癌症中心的医学博士Ross Camidge解释说：“这一改进至关重要。因为ALC突变NSCLC的转移往往就发生在大脑中。”
其他第二代ALK抑制剂包括alectinib （Alecensa）和ceritinib （Zykadia）。Alectinib已经被FDA批准用于ALK突变阳性肿瘤患者的初始治疗。这项批准是基于一项III期临床试验结果的。该试验证明，相比较于crizotinib，alectinib可延长无进展生存期，并且在预防和缩小脑转移方面也更有效。
Brigatinib和alectinib都有副作用，但并不完全相同。例如，在ALTA-1L试验中，一小部分接受brigatinib治疗的患者出现了肺部炎症，而alectinib治疗没有出现过这个问题。
Camidge博士指出，总体而言，患者对 brigatinib的耐受性非常好。他还指出，该试验还纳入了已经接受过化疗的患者。这部分患者在alectinib与crizotinib的试验中没有纳入。所以ALTA-1L试验的受试者更能代表现实世界的患者群体。
希望之城（City of Hope）癌症中心临床科学副主任Ravi Salgia博士说，brigatinib还未被FDA批准用作ALK突变阳性NSCLC患者的初始治疗。一旦批准，它可能和alectinib一同成为这些患者的首选用药。
Ghafoor博士说，药物的副作用和医保覆盖情况等因素也会影响我们的选择。
另外，ALK突变阳性的肺癌“具有独特的转移模式”，Salgia博士解释说，“其他类型的肺癌不倾向于转移”的部位比如胃、腹膜和身体其他部位（而这些部位都可能发生ALK突变阳性肺癌的转移）。后续研究可以提供更多有关问题的信息，例如各ALK抑制剂如何对抗扩散到这些部位的肿瘤，以及它们在与放疗或其他治疗相结合时是否能更好地发挥作用。
但就目前而言，他说，经常治疗肺癌的肿瘤科医生“很高兴看到我们正在开发这些新药，并看到它们是有效的、持久的。”
III期NSCLC新的治疗标准？
这项名为PACIFIC的durvalumab试验纳入人群是III期NSCLC患者。“III期”意味着肿瘤已在肺部及其周围发展，但尚未在体内广泛播散。该试验由durvalumab的生产商阿斯利康（AstraZeneca）资助。
尽管患有III期疾病的患者一般可以通过手术治疗，但PACIFIC试验患者由于分期较晚，已不适合手术治疗。此外，试验纳入标准之一是患者必须对目前的标准，化疗和放疗做出反应。也就是说，他们的肿瘤在治疗后已经缩小了。
试验的参与者被随机分配接受durvalumab（一种针对蛋白质PD-L1的免疫检查点抑制剂）或安慰剂（对照组）治疗，每2周一次，持续12个月，或直到肿瘤发生进展。
PACIFIC试验的初步分析结果表明，与对照组相比，durvalumab组患者的无进展生存期要长得多。根据这些初步结果，FDA在今年早些时候批准了durvalumab。
世界肺癌大会上公布的结果来自对试验对象的长期随访分析。该研究的首席研究员、佛罗里达州莫菲特癌症中心的Scott Antonia博士说，试验证实了durvalumab治疗组患者的无进展生存期和总体生存期都比对照组长。
从治疗开始2年后，durvalumab治疗组有66％患者仍然存活，而对照组仅55％。但durvalumab治疗组的严重副作用更多（30.5％vs. 26.1％），而且因副作用而被迫停止治疗的患者也更多（15.4％vs. 9.8％）。
Antonia博士说，试验要回答的问题之一是肺部炎症，这是durvalumab一个已知的、可能致命的副作用。但他指出，这种担忧并未得到证实，durvalumab治疗组的肺部炎症并没有比对照组更多。
“对于这种疾病患者来说，这是一种新的治疗标准，”Antonia博士说。
研究人员根据他们的肿瘤是否表达PD-L1来分析患者的生存结果，将PD-L1作为一种潜在的生物标志物进行了深入研究，可以识别可能对免疫检查点抑制剂治疗有反应的患者。
分析显示，肿瘤不表达PD-L1的患者似乎没有获益于durvalumab。然而，Ghafoor博士说，PD-L1分析不是试验计划的一部分，该药物可用于治疗所有患者，无论PD-L1状态如何。
Bauml博士提到，从试验结果来看，durvalumab治疗的EGFR突变患者的生存率是否有所改善尚不清楚。在临床实践中，已经接受了durvalumab治疗但肿瘤发生进展的EGFR突变患者可能会继续接受EGFR靶向治疗。有几项EGFR靶向治疗已获得FDA批准。但Bauml博士指出，几个小型研究发现，EGFR靶向药物与PD-L1靶向药物联合使用会大大增加肺部严重副作用的风险。“因此，我们需要与已完成放化疗的EGFR 突变患者充分讨论，以做出最佳选择。”
来源：
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/durvalumab-brigatinib-lung-cancer-trials
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