《柳叶刀》9月20日发表了一篇关于耐药性高血压治疗药物的文章，在这项双盲、安慰剂对照、交叉试验中，难治性高血压患者在3种降压药物联合治疗的基础上随机加用螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪缓释片或安慰剂。每个治疗周期3个月以上，至少4个治疗周期。家庭血压监测显示，螺内酯效果优于比索洛尔、多沙唑嗪和安慰剂，而且所有患者均耐受良好，但有6例患者钾离子水平有超过6.0mmol/L的记录。
该研究结果提示，螺内酯是难治性高血压患者最有效的降压辅助剂，这一发现也支持了高血压发病机制中存在钠潴留的观点。
The Lancet
PATHWAY-2, a Randomised, Double-Blind, Crossover Trial: Spironolactone Versus Placebo, Bisoprolol, and Doxazosin to Determine the Optimal Treatment for Drug-Resistant Hypertension
Cedars-Sinai医学中心Ronald G Victor 博士
谨以此评论致敬今年去世的高血压研究先驱John Laragh博士
低剂量螺内酯对顽固性高血压有奇效
最近发表在《柳叶刀》的随机对照实验(PATHWAY-2)的结果表明螺内酯是顽固性高血压的首选药物。该实验采用交叉设计，将英国335例难治性高血压患者[采用钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和噻嗪类药物三联疗法后家庭血压监测BP≥135 / 85 mmHg]随机与 盐皮质激素受体拮抗剂（MR）螺内酯、β肾上腺素能受体阻滞剂比索洛尔、α-1肾上腺素能受体阻滞剂多沙唑嗪或安慰剂联合治疗，3个月后该研究的初步结果显示螺内酯的降压效果是其他两种活性药物的2倍；通过安慰剂校正后，使用螺内酯血压降低了9 mm Hg而使用比索洛尔或多沙唑嗪血压只降低了 4 mm Hg。联合螺内酯治疗患者中几乎有2/3达到了家庭血压控制目标即BP＜135 mm Hg，也就表明顽固性高血压也不再顽固。我更喜欢称其为“难治性高血压”而不是“顽固性高血”。螺内酯疗效与患者血浆肾素活性呈负相关，提示过度肾钠潴留在难治性原发性高血压发病机制中起着关键作用。在这里使用的螺内酯是低剂量（25-50mg/日），该剂量是该药物治疗肝硬化的标准剂量的十分之一。小剂量螺内酯治疗患者耐受性良好，只有极少数的情况下会出现高钾血症而且几乎不会出现男性乳房发育。
该研究也为旧观点提供了新的证据。“低剂量螺内酯对难治性高血压有奇效（The Miracle of Low-Dose Spironolactone） ”是已故高血压研究先驱John Laragh博士在1972年发表的一篇优秀论文的标题。David Calhoun博士及同事们的工作支持了John Laragh博士的观点。安体舒通（螺内酯）对低血浆肾素活性患者是最有效的，再次印证了John Laragh博士极具争议当时并没有得到广泛应用的观点，即高血压个性化药物治疗应常规检测肾素：低肾素型高血压用利尿药而高肾素型高血压用ACEI。PATHWAY-2初步实验结果表明，超过90%的难治性高血压患者安体舒通比其他2种药物更有效，唯一例外是那些血浆肾素水平非常高的患者。还有待观察血浆肾素水平对那10%的需要超过三倍药物治疗的高血压患者是否有成本效益。英国血压监测是英国高血压学会资助研究的有效助力，因为白大褂综合症和不全治疗的家庭高血压很常见。
已明确螺内酯为原发性高血压疑难案例的杰出治疗药物，但在临床实践中使用这种药物应该有所保留。因为比索洛尔和多沙唑嗪的降压作用比较差，选择降压作用更强的β受体阻滞剂卡维地洛和奈必洛尔作为比较可能更合适。在实践中，许多难治性高血压患者实现BP控制目标需要五联法：CCB、ACEI或ARB、利尿剂作为一线三联疗法，再加上MR拮抗剂和舒张血管的β受体阻滞剂。而且该试验只观察3个月，时间太短无法评估男性乳房发育症的发病率，男性乳房发育症在螺内酯使用6个月和12个月后才逐步出现。因为男性乳房发育症既痛苦又永久，因为依普利酮对睾酮和雌激素受体没有作用，所以是首选MR拮抗剂。但是，依普利酮降压作用较弱、时效短：依普利酮每日2次的总剂量50-100mg可能才相当于螺内酯每日一次的剂量25-50mg。使用螺内酯必须定期监测血钾和肌酐，特别是低肾素醛固酮减少症的糖尿病患者（4型肾小管性酸中毒）。因为有以上的注意事项再加上该随机对照试验没有任何前瞻性的确切结果，螺内酯与MR拮抗剂联合治疗——正如 Laragh博士所言——几乎肯定可以降低难治性原发性高血压心肌梗死、中风和死亡的高风险。
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