黄铃 孙冰 蔡金美
摘要：目的 探究維生素D联合静脉用免疫球蛋白及阿司匹林对川崎病的疗效以及对血清促炎性细胞因子IL-21、IL-23及IL-27水平的影响。方法 选取我院2018年1月～2019年5月治疗的60例急性川崎病患儿，随机分为对照组和观察组，各30例，对照组患儿给予静脉滴注丙种球蛋白，同时在饭后口服阿司匹林肠溶，观察组患儿在对照组基础上给予口服维生素D治疗。比较两组冠状动脉损害发生率、丙种球蛋白无反应比例、IVIG不良反应发生率、退热时间、治疗前后血白细胞、C反应蛋白、血沉、血小板、IL-21、IL-23及IL-27水平。结果 观察组冠状动脉损害发生率、丙种球蛋白无反应比例、IVIG不良反应发生率、退热时间均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组白细胞、C反应蛋白、血沉、血小板均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组血清IL-21、IL-23及IL-27水平均较治疗前下降，且观察组下降水平高于比对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 维生素D联合静脉用免疫球蛋白及阿司匹林在川崎病患儿治疗过程中，效果显著，有助于改善患儿血清指标，值得应用。
关键词：川崎病;免疫球蛋白;阿司匹林;维生素D
中图分类号：R725.4 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.025
文章编号：1006-1959（2019）18-0081-03
Abstract：Objective To investigate the effects of vitamin D combined with intravenous immunoglobulin and aspirin on Kawasaki disease and the levels of serum proinflammatory cytokines IL-21， IL-23 and IL-27. Methods 60 patients with acute Kawasaki disease who were treated in our hospital from January 2018 to May 2019 were randomly divided into control group and observation group， 30 cases in each group. The control group received intravenous infusion of gamma globulin. Oral aspirin was orally administered after meals， and the patients in the observation group were given oral vitamin D treatment on the basis of the control group. The incidence of coronary artery lesions， gamma globulin non-response ratio， IVIG adverse reaction rate， fever time， white blood cells， C-reactive protein， erythrocyte sedimentation rate， platelets， IL-21， IL-23 and IL-27 were compared between the two groups. Results The incidence of coronary artery lesions， gamma globulin non-response ratio， IVIG adverse reaction rate and fever time were lower in the observation group than in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the white blood cells and C-reactive protein were observed. The blood sedimentation and platelet counts were lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the serum levels of IL-21， IL-23 and IL-27 decreased， The decrease in the observation group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion Vitamin D combined with intravenous immunoglobulin and aspirin in the treatment of children with Kawasaki disease， the effect is significant， which helps to improve the serum index of children， it is worth applying.
Key words：Kawasaki disease;Immunoglobulin;Aspirin;Vitamin D
川崎病（mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS）是婴幼儿及儿童最常见急性自限性全身性血管炎症疾病，目前标准治疗方案为静脉用免疫球蛋白加阿司匹林，该方案使冠状动脉病变发生率有所下降[1]。但仍有9.5%～20.3%患儿接受静脉输注静脉用免疫球蛋白冲击治疗后出现IVIG抵抗，此类患儿是川崎病并发冠状动脉病变的高危人群。炎症因素是冠状动脉损伤的重要诱因，其中IL-21、IL-23和IL-27均是促炎细胞因子，参与多种炎症性疾病。近年来研究发现维生素D参与调控机体免疫平衡稳态，其在川崎病治疗中鲜有报道[2]。据此，本研究拟探讨维生素D联合静脉用免疫球蛋白及阿司匹林对川崎病疗效及对血清IL-21、IL-23及IL-27等促炎细胞因子的影响，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料 选取九江市妇幼保健院2018年1月～2019年5月就诊治疗的60例急性川崎病患儿，采用抓阄方法随机分为对照组和观察组，各30例。纳入病例均符合川崎病的流行病学特点及美国儿科和风湿病协会2004年制定的川崎病诊断标准和2006版中华医学会川崎病专家共识，排除严重的肝肾功能不全患儿。对照组中男性14例，女性16例，年龄2个月～6岁，平均年龄（3.50±0.65）岁;观察组中男性15例，女性15例，年龄2个月～6岁，平均年龄（3.40±0.55）岁，两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究方案报医院伦理委员会批准，患儿家属知情同意并签署知情同意书。
1.2方法 对照组患儿给予静脉滴注5%丙种球蛋白（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004，2.5 g/瓶）50 ml，剂量为每次1.0 g/kg， 1次/d，8～10 h输完，连用2 d为1疗程;饭后口服阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021，100 mg×30 片），剂量为30～80 mg/（kg·d），分3次口服，热退3 d后可酌情减至3～5 mg/kg至基本治疗方案结束， 治疗时间依据病情治疗至痊愈;观察组在对照组基础上，同时口服维生素D（青岛双鲸药业股份有限公司，国药准字H20113033，400 IU×12粒×3板），1粒/次，1次/d，给药时间至上述基本治疗方案结束或患儿痊愈。
1.3检验指标 抽取入院治疗前及治疗热退3 d后静脉血10 ml，其中5 ml采用EDTA抗凝，另5 ml分装至干燥管中。分别用于以下实验：①迈瑞5800全自动血液分析仪测定两组治疗前后WBC和PLT等指标;西门子500特定蛋白仪测定两组治疗前后CRP浓度;迈瑞全自动血沉仪测定两组治疗前后血沉的变化;检测前保证仪器运行正常，室内质控在控。②酶联免疫吸附试验测定两组治疗前后IL-21、IL-23及IL-27等的变化。IL-21 Human ELISA Kit（InvitrogenTM）、IL-23 Human ELISA Kit（InvitrogenTM）和IL-27 Human ELISA Kit（InvitrogenTM）均购自美国Invitrogen公司。所有操作严格参照说明书。
1.4观察指标 比较两组冠状动脉损害发生率、丙种球蛋白无反应比例、IVIG不良反应发生率、退热时间、治疗前后血白细胞、C反应蛋白、血沉、血小板、IL-21、IL-23及IL-27水平。
1.5统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件分析，计数资料使用[n（%）]表示，比较采用？字2检验，计量资料以（x±s）表示，比较采用独立样本t检验或单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组冠状动脉损害发生率、丙种球蛋白无反应比例、IVIG不良反应发生率及退热时间比较 观察组冠状动脉损害发生率、丙种球蛋白无反应比例、IVIG不良反应发生率、退热时间小于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2两组患儿治疗后血液常规检查指标比较 治疗后观察组白细胞、C反应蛋白、血沉、血小板低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3两组治疗前后血清IL-21、IL-23及IL-27水平 比较 治疗后两组血清IL-21、IL-23及IL-27水平均较治疗前下降，且观察组下降水平高于比对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。
3讨论
川崎病是一种多发于五岁以下婴幼儿的急性全身性血管炎综合征，冠状动脉损伤是川崎病的主要危害 [3，4]。其发病机制至今尚不明确，有研究发现免疫调节紊乱可能是川崎病的主要机制之一，如炎症因子如 TNF-α、IL-6、IL-10 等在川崎病发病过程中起到了重要作用[5，6]。当前临床上川崎病标准治疗方案为静脉用免疫球蛋白联合阿司匹林，冠状动脉病变的发生率由20年前的15%～20%下降至2018年的<5%。然而仍有约9.5%～20.3%的川崎病患儿接受静脉输注静脉用免疫球蛋白冲击治疗后，出现IVIG抵抗即IVIG 治疗后持续发热或IVIG治疗36 h后体温恢复正常后再次发热，上述患儿是川崎病并发冠状动脉病变的高危人群。目前川崎病并发冠状动脉病变仍是儿童获得性心脏病最常见原因之一[7]。因此，预防川崎病并发冠状动脉病变的重要性不言而喻。炎症因素是冠状动脉损伤的重要诱因，其中IL-21、IL-23和IL-27均是重要促炎细胞因子，參与多种炎症性疾病。
维生素D参与免疫调控机制为维生素对T 细胞和B 细胞有激活反应，从而调节静脉用免疫球蛋白生成作用。T 细胞的增殖、免疫活化受到1，25（OH）2D3的调节，Th1、Th17、Th9等细胞被维生素D直接抑制，但对可增加抗炎因子的Th2呈免疫激活作用。此外从免疫学的角度已经证实维生素D 缺乏时机体免疫应答过强、免疫耐受丧失[8]。维生素D具有明确的免疫调节作用，可以改善机体免疫平衡关系，这点国内外学者研究已证实[9，10]。本研究中观察组冠状动脉损害发生率、丙种球蛋白无反应比例、IVIG不良反应发生率、退热时间小于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），这与维生素D参与调控机体免疫平衡稳态有关，与类似研究结果一致;治疗后观察组白细胞、C反应蛋白、血沉、血小板低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），说明治疗过程中服用维生素D可促进抗炎介质产生，从而参与免疫调控，导致白细胞、C反应蛋白、血沉等炎性指标下降幅度大 。
IL-21是免疫调节重要细胞因子家族IL-2家族新成员，有研究表明川崎病患儿血清IL-21浓度显著上调，且IL-21受体基因多态性与川崎病发病密切相关。IL-23属于IL-12细胞因子家族，是一类重要的促炎性细胞因子，在多种疾病中发挥重要生物学效应。卢红飞等[11]发现川崎病组患儿治疗前血清中IL-23水平均显著增高，经治疗后水平显著降低，提示其可能参与川崎病致病过程。IL-27亦是IL-12家族新成员，其由活化的抗原提呈细胞分泌，IL-27与IL-27受体结合后可产生强大的免疫调节作用，其强大的促炎效应参与了多种免疫异常调控所触发的失控性炎症，进而参与包括哮喘、类风湿性关节炎等失控性炎性疾病的病因学过程[12]。新近有学者报道IL-27在川崎病患儿血清显著上调，并且与急性期冠状动脉受损密切相关[13，14]。本研究还发现治疗后两组血清IL-21、IL-23及IL-27水平均较治疗前下降，且观察组下降水平高于比对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），以上述研究结果一致。因此控制炎症或成为临床治疗川崎病，预防冠状动脉受损发生的重要方向，静脉用免疫球蛋白治疗过程中加入维生素D，可增强免疫调节的作用，有效改善机体免疫平衡关系。
综上所述，维生素D联合静脉用免疫球蛋白及阿司匹林在川崎病患儿治疗过程中，效果显著，有助于改善患儿血清指标，值得应用。
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收稿日期：2019-6-3;修回日期：2019-6-15
编辑/肖婷婷
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