220年，刘备的大将关羽趁魏军被东吴牵制在合肥地区，从荆州北上围攻襄樊。曹操派于禁、庞德领兵来援，结果双双被关羽击败。关羽攻克了襄阳，樊城亦旦日可下，一时“威震华夏”。此时关羽远出，后方空虚，东吴大将吕蒙就趁机袭取了江陵。关羽回兵救援，魏将徐晃衔其后。关羽为魏、吴两军夹击，败于麦城，为孙权所杀。
关羽被杀同年，曹操亦死，其子曹丕代汉自立，建国号魏，是为魏文帝。东汉遂亡。次年刘备在成都称帝，自承东汉帝统，是为蜀汉昭烈帝。关羽本是刘备最重要的政治盟友，两人又有兄弟之义，关羽既为东吴所杀，刘备势不能不为他报仇。于是称帝同年，刘备即挥大军顺江东下伐吴，结果被吴将陆逊大败于夷陵。夷陵战后，刘备退守永安，223年即病死在那里。临终前，刘备托孤于诸葛亮。
此时蜀国最弱，其领地只有今四川一省及陕西、甘肃南部的部分地区，当时的云、贵地区皆是未开化的蛮荒之地，不足为蜀国所用。东吴虽然全占长江以南，但其时南方的社会发展远在北方之下。所以三国中还是以魏最强，形势上仍是吴、蜀联合抗魏。诸葛亮主政之后立即重修与东吴的联盟，然后一边整理蜀国内政，一边将南中的蛮族压平。到了228年，蜀国的内治已经稳定，诸葛亮遂出兵伐魏。此后直到234年诸葛亮病死，蜀国连年向关中用兵，魏国亦调动大军拒之，双方皆无大功。另一方面，魏文帝两次伐吴，皆为长江所阻。此后魏国即从合肥方向攻略东吴，双方屡有交兵，互无攻取。
魏文帝尚称守成之主，其子明帝时魏政即大坏。明帝传子齐王芳，司马懿受遗诏辅政，朝权渐入其手。司马懿死后，其子司马师、司马昭相继把持魏政。蜀国自诸葛亮死后，姜维继之，连年攻魏而无功，遂至国力疲敝。后主愚弱，又信用宦官，蜀政遂大坏。263年，司马昭使钟会、邓艾攻灭了蜀国。265年，司马昭死，其子司马炎遂代魏称帝，建立晋朝，是为晋武帝。吴国方面，孙权晚年诸子争位，几致内乱。孙权后数君，非弱即暴，吴政亦坏。至280年，晋遂灭吴，重新统一中国。
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