关于质子治疗的又一篇文章：
质子治疗的疗效与适应症分析放射治疗是肿瘤治疗的主要手段之一,当前放射肿瘤学的一个重要的发展方向是通过改善物理剂量分布,在提高肿瘤组织照射剂量的同时尽量降低正常组织的剂量,从而在有效治疗肿瘤的前提下控制不良反应和并发症的发生。虽然与60Ｃｏγ射线比较质子束的相对生物学效应在1 1左右,与常规光子放疗比并无显著优势,但其物理剂量学有明显区别于常规Ｘ(γ)射线的特点,即将Ｂｒａｇｇ峰位置精确定位于肿瘤靶区可获得很高的治疗增益比,因而受到放射肿瘤学界的关注。自1954年美国加州大学ＬａｗｒｅｎｃｅＢｅｒｋｅｌｅｙ实验室首次进行临床治疗以来,全世界接受过质子治疗的病例数已超过4万例,治疗过的恶性肿瘤及良性病变的种类很多。以下就质子治疗的疗效及适应症进行简要综述和分析。
1 质子治疗的疗效分析
1 1 中枢神经系统疾病
1 1 1 胶质瘤:鉴于其物理剂量分布特点,质子治疗脑部肿瘤时在达到同样疗效的同时可最大限度地减少正常组织的剂量,因而有望降低并发症的发生。这在儿童脑胶质瘤的治疗中意义尤为重要。ＳｔＣｌａｉｒ等比较了儿童髓母细胞瘤全中枢常规放疗、ＩＭＲＴ和质子治疗的三维计划后发现,耳蜗和心脏剂量在质子治疗时较ＩＭＲＴ还低得多。ＬｏｍａＬｉｎｄａ大学医学中心(ＬＬＵＭＣ)以质子治疗7例视神经通路区域胶质瘤,与三维光子治疗计划相比较质子治疗的靶区适形度更好,边缘剂量梯度更锐利。而且这种优势在大体积及复杂肿瘤更显著。ＬＬＵＭＣ还治疗了27例儿童组织学低分级星型细胞瘤,平均剂量55 2ＣＧＥ(钴60相当剂量),平均随访3 3年,局控率和生存率在中央区、一侧半脑区及脑干肿瘤分别为87%和93%、71%和86%及60%和60%。美国麻省总医院(ＭＧＨ)治疗20例成年胶质瘤患者,Ⅱ级肿瘤(7例)剂量68 2ＣＧＥ,Ⅲ级肿瘤(13例)剂量79 7ＣＧＥ,5年生存率分别为71%和23%。1 1 2 脑膜瘤:法国Ｏｒｓａｙ质子治疗中心以光子联合质子治疗了17例患者,中位ＧＴＶ总剂量61ＣＧＥ。4年局控率和生存率分别为87 5%和88 9%,大部分病人获ＣＲ或ＰＲ。南非国家加速器中心(ＮＡＣ)以立体定向质子放疗技术治疗了27例患者,其中18例采用了3次大剂量照射,16/18例获ＳＤ或ＰＲ,影像学控制率达88%,2例出现神经损伤;而16次以上照射治疗的5例中均达到影像学控制,1例出现神经损伤。ＭＧＨ以光子联合质子治疗了46例良性脑膜瘤患者,中位ＧＴＶ剂量为59ＣＧＥ。5年和10年总生存率及无复发生存率分别为93%和77%及100%和88%。但1例病人死于脑坏死,8例发生严重的放射性脑损伤。ＭＧＨ还比较了光子和光子联合质子治疗不典型性或恶性脑膜瘤的效果,发现联合质子组的总局控率和恶性脑膜瘤患者的长期生存率均显著优于单纯光子组。1 1 3 垂体瘤:是质子治疗最初应用于临床时治疗的较多的肿瘤之一,前苏联理论及实验物理研究所治疗了75例女性泌乳激素分泌性腺瘤,对Ⅰ～ⅢＡ期肿瘤的有效率达96%;治疗了26例肢端肥大症的患者,在38%病例临床症状和激素水平改善,46%只有临床症状改善,在15%病例无效。随着其它治疗手段的不断完善,质子治疗目前已较少用于垂体瘤。1 1 4 动静脉畸形(ＡＶＭ):瑞典Ｕｐｐｓａｌａ大学医院治疗26例患者后认为,与γ 刀和加速器立体定向放射外科治疗比较,质子治疗可治疗较大体积(>10ｍＬ)的病变且靶区边缘剂量衰减更锐利。Ｋｊｅｌｌｂｅｒｇ1965～1993年在哈佛回旋加速器实验室(ＨＣＬ)治疗了1329例患者,中位治疗体积33 7ｃｍ3,中位剂量10 5Ｇｙ,随访1250例,中位随访6 5年。放射性损伤发生率4 1%,与照射剂量、治疗体积和患者年龄相关联。
1 2 头颈部肿瘤1 2 1 颅底肿瘤:法国Ｏｒｓａｙ质子治疗中心以中位ＧＴＶ总剂量61ＣＧＥ的光子联合质子治疗了49例脊索瘤和18例脊索肉瘤,3年局控率及生存率分别为71%和85%及88%和75%。ＭＧＨ以光子联合质子治疗了4例颅底巨细胞瘤患者,总剂量57 6～61 2ＣＧＥ。除1例鞍区肿瘤病例出现垂体功能不全外,其余3例局部控制良好且无放射性损伤。Ｓｔａｎｆｏｒｄ大学医学中心以立体定向质子放射外科技术治疗了68例前庭区域雪旺氏细胞瘤,肿瘤边缘剂量12Ｇｙ,2年及5年控制率分别为94%及84%。颅神经放射性损伤发生率在10%以内。Ｂｏｗｙｅｒ等报道大剂量质子治疗斜坡脊索瘤1～2年后50%病例出现迟发性视神经损伤,导致双目失明。ＭＧＨ在颅底肿瘤质子治疗方面有较成熟的经验。以中位68 4ＣＧＥ剂量光子 质子混合照射颅底肿瘤107例(其中大多数为脊索瘤和脊索肉瘤),10年总生存率87%,10年高泌乳激素血症、甲状腺功能低下、性腺功能低下和肾上腺功能低下发生率分别为84%、63%、36%和28%。以混合线束治疗115例脊索瘤,5年及10年局控率分别为59%和44%。多因素分析后发现男性患者及靶区剂量不均匀与复发相关联。对204例颅底及颈椎脊索瘤光子质子联合放疗,中位随访54月,复发率31%;其中局部复发率95%,局部复发为唯一复发的占78%,区域复发率7 9%;远处转移率6 4%。以多质子束累积技术治疗2例眼眶横纹肌肉瘤患者,ＧＴＶ和ＣＴＶ剂量分别为50～55ＣＧＥ和40ＣＧＥ。治疗后3 4和2 5年,2例患者不但均无复发生存,而且视力及垂体功能均正常。1 2 2 其它头颈部肿瘤:由于西方国家鼻咽癌患者极少,所以目前只有针对常规放疗后残存或复发性肿瘤的个别报道。但对治疗计划设计进行比较后发现,在剂量分布以及对正常组织的保护方面,质子治疗优于光子甚至优于ＩＭＲＴ。ＭＧＨ对19例鼻窦嗅神经母细胞瘤或神经内分泌癌行2周期ＣＤＤＰ ＶＰ16新辅助化疗后给予69 2ＣＧＥ光子 质子联合放疗(光子放疗同时以质子束补量),对反应者然后再行2周期辅助化疗。5年局控率88%,生存率74%。
1 3 眼葡萄膜黑色素瘤法国Ｃｕｒｉｅ研究所总结1062例临床资料,局控率97 1%,2年及5年生存率分别为92%和78%。73 1%患者死于远处转移。47%患者因出现视神经及黄斑缺血并发症而失明,6%患者因并发症摘除眼球。美国麻省眼耳医院利用ＨＣＬ治疗了2069例患者,15年局控率及眼球保留率分别为95%和84%。瑞士ＰａｕｌＳｃｈｅｒｒｅｒ研究所1984年—1999年间连续治疗了2645例(2648只眼)患者,5年、10年及15年眼球保存率分别为88 9%、86 2%及83 7%。通过改进放疗技术,大、中、小体积肿瘤5年眼球保存率分别可达89 5%、99 7%和100%。Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ等以Ｉ125敷帖或60ＣＧＥ/4Ｆ质子分别治疗了346例及926例患者,复发率分别为3 75%和4%。法国Ｎｉｃｅ生物医学回旋加速器治疗中心治疗连续224例,5年总生存率和无转移生存率分别为78 1%和75 6%,局部复发率4 5%,保存眼球生存率69 6%。
1 4 消化道恶性肿瘤1 4 1 食管癌:***筑波大学从20世纪80年代开始用质子束进行了包括食管癌在内的质子治疗临床研究,但治疗例数较少。在最近的报告中,13例浅表性食管癌及17例局部晚期食管癌患者接受了单纯质子治疗或光子联合质子治疗。平均总剂量在浅表性和局部晚期肿瘤分别为77 7Ｇｙ和80 7Ｇｙ。平均总生存期在浅表性和局部晚期肿瘤分别为60 1月和38 6月。5年和10年局部复发率及疾病特异性生存率在浅表性肿瘤分别为0和100%及0和87 5%;在局部晚期肿瘤分别为56 6%和49 0%及78 3%和38 1%。未累及邻近器官的放射性溃疡的发生率为66 7%。1 4 2 原发性肝细胞癌:***筑波大学以50～87Ｇｙ/14～69天剂量治疗肝癌,根据其1983年—1998年间治疗的163例报告,全体5年总生存率为24 7%,中位生存期29 0月。生存期与肝功能密切相关,58例ＣｈｉｌｄＡ患者的5年生存率为44 3%,而在83例ＣｈｉｌｄＢ患者仅为16 9%;在肝功能ＣｈｉｌｄＡ,直径<5ｃｍ的单发病灶,首次治疗者的5年生存率可达61 5%。1 4 3 胃癌:有关胃癌质子治疗的临床资料不多,***筑波大学报告的病例数量也很少,先后有7例由于心肺功能不良而不适宜手术的老年患者接受过治疗,未发现严重的不良反应,且对早期胃癌控制效果好。1 4 4 直肠癌:目前暂无相关临床治疗的报道,只有个别研究对无法手术的大体积直肠癌进行了Ｘ线和质子三维放疗计划的比较,以ＴＣＰ和ＮＴＣＰ模式应用于剂量体积直方图进行评估后发现,在全部患者单纯质子治疗或光子质子混合治疗计划均略优于单纯Ｘ线放疗计划。1 5 非小细胞肺癌***筑波大学以质子束治疗50例患者,剂量49～93Ｇｙ,2～6Ｇｙ/次。5年生存率在全组为29%,在ＩＡ和ＩＢ期患者分别为70%和16%。5年局控率ＩＡ和ＩＢ期患者分别为89%和39%。47例病人出现≤1级急性肺不良反应,4例病人出现2～3级急性肺不良反应。ＬＬＵＭＣ治疗了37例因内科原因或本人拒绝而无法手术切除的Ｉ～ＩＩＩＡ期患者,5周内以光子大体积照射45Ｇｙ,同时以质子针对肿瘤补量28 8ＣＧＥ,心肺功能不良患者只对肿瘤进行质子放疗51ＣＧＥ/(10Ｆ·2周)。2年无病生存率在全组为63%,在Ｉ期病例为86%,局控率87%。Ｂｏｎｎｅｔ等研究了因内科原因无法手术切除而行质子治疗后对肺功能的影响。他们对10例最低界限第一秒用力呼气量ＦＥＶ(1)≤1Ｌ的Ｉ～Ⅲ期病人以51ＣＧＥ/10Ｆ质子束照射肿瘤,对15例ＦＥＶ(1)>1Ｌ的Ｉ～ⅢＡ期病人先以光子照射纵隔和肿瘤然后以28 8ＣＧＥ质子束补量。第1组患者治疗后肺功能无显著改变,而第2组患者治疗后6～12月一氧化碳弥散量、总肺容量和残气量均显降低,气道阻力显著增加。1 6 泌尿生殖系统肿瘤1 6 1 泌尿系统肿瘤:***筑波大学只有少量肾癌及膀胱癌病例报告。ＬＬＵＭＣ治疗了大量前列腺癌病例,最近对20世纪90年代治疗的1255例ＩＡ～Ⅲ期患者进行了总结,731例质子联合光子照射前列腺及盆腔淋巴结,524例单纯质子照射前列腺和精囊,总剂量分别为75ＣＧＥ和74ＣＧＥ,5年及8年无生化复发率分别为75%和73%,长期生存率与同类患者其它治疗方式的文献报道相似。国际上唯一一项关于质子治疗的随机分组研究是ＭＧＨ一项针对Ｔ3～Ｔ4期前列腺癌的Ⅲ期临床试验。将患者分成两组,一组接受67 2Ｇｙ的光子放疗,另一组先以光子照射50 4Ｇｙ后用会阴适形质子补量至75 6Ｇｙ,中位随访61月,2组间局控率、无复发生存率、疾病特异性死亡率和总生存率均无显著性差异;只在Ｇｌｅａｓｏｎ8～10的患者中,联合质子组的局控率显著高于单纯光子组,2组5年和8年局控率分别为94%和84%及64%和19%(ｐ=0 0014)。但联合质子高剂量照射后1～2级直肠出血及尿道狭窄的发生率显著上升。1 6 2 宫颈癌:20世纪70年前苏联理论及实验物理研究所以质子束照射子宫或联合光子照射盆腔淋巴引流区治疗过160例子宫颈癌患者,未发现不良反应。***筑波大学以光子 质子联合治疗了25例ⅡＢ～ⅣＡ病例,中位总剂量86Ｇｙ,ⅡＢ及ⅢＢ/ⅣＡ期患者10年生存率分别为89%和40%,5年局控率分别为100%和61%;治疗后5年时4%病例发生≥4级消化道或泌尿道晚期并发症。1 6 3 乳腺癌:目前尚无质子临床治疗的报告,但剂量学研究认为质子治疗可在保证靶区剂量分布均匀的同时使临近正常器官受照体积达到最小限度。
2 质子治疗的适应症根据上述临床资料,质子治疗的适应症可归纳如下:(1)中枢神经系统病变,胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、ＡＶＭ,等,特别是在儿童或病变临近关键器官或结构时(如位于视神经通路上),质子治疗有优势。其它病变如颅咽管瘤、髓母细胞瘤、癫痫、帕金森氏病、三叉神经痛以及脊髓病变质子治疗的效果还有待研究。(2)头颈部肿瘤,颅底脊索瘤、颅底脊索肉瘤。其它肿瘤如鼻咽癌、鼻窦嗅神经母细胞瘤或神经内分泌癌、听神经瘤等的质子治疗有待于进一步的临床研究。(3)眼球病变,葡萄膜黑色素瘤。其它病变如脉络膜血管瘤和老年性黄斑变性的质子治疗还有待于临床研究。(4)胸部肿瘤,非小细胞肺癌。其它肿瘤如食管癌、纵隔肿瘤等的质子治疗还有待于进一步的临床研究。(5)腹部肿瘤,肝癌。其它肿瘤如胃癌、胰腺癌、腹膜后肿瘤等需进一步的临床研究。(6)盆腔肿瘤,前列腺癌。其它肿瘤如直肠癌、宫颈癌等需进一步的临床研究。(7)其它肿瘤,如乳腺癌、皮肤恶性肿瘤等有待于进一步的临床研究。
