血脂管理是心血管风险管理的重要环节。有研究显示，ASCVD 的罹患风险会随 LDL-C 水平的下降而稳步降低，LDL-C 每降低 1.0 mmol/L 可使相对风险下降达 22%[1]。由此可见，更低的 LDL-C 水平可带来更多的心血管事件风险下降，这也推动指南不断向更低的降脂目标进发，促发了临床降脂策略向控制 LDL-C「低一些好一些」的认识变化。
然而，对于临床医生来说，患者因「频繁用药」带来的依从性降低和「强化降脂后仍不达标」的顾虑，以及因此而加码的残余心血管风险，都是目前血脂管理面临的挑战。
2022 年 4 月 2～4 日，第 71 届美国心脏病学会科学年会（ACC 2022）在华盛顿召开，会上发布了多项血脂领域的最新临床试验（LBCT）结果和相关研究壁报。传统小分子药物由于其药效时间较短，可成药靶点选择有限等不足，促发了科研人员研发新型小核酸药物的动力。本次 ACC 大会降脂方面相关内容也聚焦了不少小核酸药物相关研究结果，靶点涵盖了近年来备受关注的 PCSK9，以及新兴的潜在靶点 Lp(a)和 ANGPLT3。今天我们就来一起看看吧！
多项研究力证小核酸药物降脂优势
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药物阐述 Inclisiran 作为一款靶向 PCSK9 的小干扰 RNA（siRNA）药物，可通过肝细胞表面受体定向进入肝细胞，利用 RNA 干扰机制特异性降解 PCSK9 mRNA，影响其蛋白翻译，从而降低 PCSK9 和 LDL-C 水平。全球三期研究 ORION-10 研究显示，Inclisiran 可一年两针皮下注射，降低 ASCVD 人群中 LDL-C 达 52.3%。
研究设计 通过网络 Meta 分析（Network Meta-analysis），了解 inclisiran、PCSK9 单抗、依折麦布和安慰剂的比较疗效（LDL-C 较基线的百分比变化）。
入选标准 共 11 项随机对照研究符合入选标准（如下图 1），研究人群为接受最大耐受剂量他汀类药物联合或不联合依折麦布治疗后 LDL-C 水平仍升高的 ASCVD 或 ASCVD 高危成年患者，评估第 24 周（第 6 个月）时 LDL-C 较基线的变化百分比。同时进行情景分析，比较第 12 周（第 3 个月）和第 72 周（第 18 个月）的疗效。
研究结果 第 24 周时，Inclisiran 和 PCSK9 单抗在降低 ASCVD 或 ASCVD 高危患者的 LDL-C 降幅相当，且显著优于安慰剂和依折麦布。
图 1：Inclisiran、PCSK9 单抗和依折麦布在 ASCVD 或 ASCVD 高危人群治疗的网络 Meta 分析
2
药物阐述 AZD8233 是一款靶向 PCSK9 的反义寡核苷酸（ASO）药物，用于靶向干预肝细胞内 PCSK9 mRNA 的翻译和蛋白合成，从而降低 LDL-C 水平。
研究设计 ETESIAN 是一项随机、平行组、双盲、安慰剂对照，用于探索剂量范围的临床 2b 期研究（NCT04641299），旨在探讨 AZD8233 的临床有效性、安全性与耐受性。该项研究跨 3 国 19 个地区，共纳入 119 名血脂异常患者。纳入标准为 18～75 岁正在接受他汀治疗（70 mg/dL ≤ LDL-C ＜ 190 mg/dL，甘油三酯 ＜ 400 mg/dL）的患者，将其随机按照 1:1:1:1 分配至 AZD8233 不同注射剂量组（分别为 90 mg，50 mg，15 mg）和安慰剂组（给药方案如下图）。主要结局指标为 12 周时评估 AZD8233 不同剂量与安慰剂相比对 LDL-C 的降低效果。
研究结果 12 周时，AZD8233（不同剂量组）与安慰剂组相比，均可显著降低 LDL-C 和 PCSK9 水平，与基线相比，50 mg 剂量注射组 LDL-C 下降 72% (95% CI: -78, -65)，PCSK9 下降 88%(95% CI: -91, -84) ；90 mg 剂量注射组 LDL-C下降 79%（-83, -74)，PCSK9 下降 93%(95% CI: -95, -91)。由此可见，AZD8233 可显著降低 LDL-C 及 PCSK9 水平，且呈剂量相关性，临床耐受性良好。
图 2：AZD8233 注射可实现 PCSK9 水平降低超 90％，LDL-C 水平降低 70％
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药物阐述 SLN360 是一款靶向 Lp(a) 的 siRNA 药物，通过靶向干扰肝细胞内载脂蛋（a）mRNA 的翻译，降低 L(a) 水平。
研究设计 APOLLO 是一项 I 期临床研究，评估递增剂量 SLN360 的耐受性和疗效。该研究纳入 32 名基线 Lp(a)水平 ≥ 150 nmol/L 且无 ASCVD 病史的成年受试者，采用单次递增剂量队列设计，四个队列中有 6 名受试者接受单次皮下注射 SLN360（30 mg，100 mg，300 mg，600 mg）治疗，2 名受试者接受安慰剂治疗，随访 150 天，主要终点为 Lp（a）较基线的百分比变化。
研究结果 SLN360 降低 Lp(a)最高可达 98%。32 名受试者中仅有 1 名出现严重不良事件，但与 SLN360 无关，其他不良反应涉及头痛、腹泻、关节痛、中性粒细胞计数及 C-反应蛋白增加等。
图3：APOLLO 研究一览图
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药物阐述 Vupanorsen 是一种靶向 ANGPTL3 的反义寡核苷酸（ ASO） 药物，通过降低肝脏 ANGPTL3 蛋白合成，减少 VLDL 脂质含量及大小，并可通过限制 LDL 的产生降低 LDL-C。
研究设计 TRANSLATE-TIMI 70 是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床 2b 期试验，自 年2020 10 月至 21 年20 4 月期间通过 55 个中心纳入 non-HDL-C ≥ 100 mg/dL、TG 介于 150～500 mg/dL 且接受基础他汀治疗的成年人。受试者按照区组随机化（随机分组比例为 2:1:1:2:1:2:2:2），分别给予安慰剂或不同剂量 Vupanorsen（每四周注射 80 mg，120 mg，160 mg，或每 2 周注射 60 mg，80 mg，120 mg，160 mg）皮下注射。主要终点为治疗 24 周时 non-HDL-C 较基线的百分比变化。次要终点包括 24 周时 TG、LDL-C、ApoB 和 ANGPTL3 等其他指标较基线的百分比变化。
研究结果 在他汀类药物作为治疗基础的高脂血症成人中加用 Vupanorsen，与安慰剂相比，所有剂量组患者在 24 周时 non-HDL-C 水平均能显著降低（下降范围为 22%～27.7%），且 4 周左右开始显效。该药还能降低甘油三酯水平且存在剂量依赖性（每四周注射 120 mg 组下降 41.3%，而每两周注射 160 mg 组下降 56.8%）。但对 LDL-C 和 ApoB 的影响不够显著。其安全性和耐受性均优于安慰剂组。
图 4：TRANSLATE-TIMI 70 研究结果一览
突破性研究进展
提示降脂治疗新方案
既往小核酸药物多集中在罕见病、肿瘤领域，而近年来在心血管疾病（尤其是降脂领域）的在研药物逐渐增多。小核酸药物从 mRNA 水平进行调控，通过靶向「中心法则」的「中间环节」——信使 RNA（mRNA）阻断致病基因的表达，进而实现疾病治疗。目前小核酸药物主要包括小干扰 RNA（siRNA，双链合成核苷酸）、反义寡核苷酸（ASO，单链合成核苷酸）等，与小分子药物及单克隆抗体相比，小核酸药物有其突破性优势[6-8]：
1)
精准靶向：此类药物的靶向精准是多方面的，可以定向输送靶向器官（如 GalNac 偶联技术），又可以靶向干扰目标物基因（如 SLN360 靶向干扰 Lp(a) 基因）来降低相关血脂指标。
2)
超长药效时间（全球三期研究 ORION-10 研究显示 Inclisiran 首针之后三个月注射第二针，此后注射疗效可延续至六个月）：超长的降脂效果能改善患者治疗依从性的问题，从而实现 LDL-C 的长期达标，减少因停药引起的血脂波动，最终完成降低心血管事件的目标。
3)
治疗新思路：对既往没有治疗方案的靶点，如 Lp(a)，提供了新的解决思路，有望在今后的临床研究中突破降脂瓶颈，帮助患者多维度、多指标达成降脂目标，维护心血管健康。
小核酸药物凭借其独特的机制和优势，在目前降脂药物前沿领域大放异彩，为心血管疾病治疗带来新的治疗手段和方向，然而目前针对 siRNA 药物研发最大的挑战就是适用于不同器官所有细胞类型的药物递送系统，一旦该挑战得以解决，RNAi 疗法的研发将进一步面临靶点验证的困难[7]。一旦突破研发瓶颈，RNAi 疗法中的小核酸药物或将成为血脂调控领域新兴药物分子类型，强力控「脂」，未来可期。
陈桢玥
上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科
主任医师，博士学位
美国 Mayo Clinic 博士后
研究生导师、博士后导师
上海心血管病学会 血脂&动脉粥样硬化学组 副组长
中华心血管病学会 代谢性心血管疾病学组 委员
中国医师协会心血管病学会 动脉粥样硬化学组 委员
中国卒中学会心血管病分会 委员
国家标准化心血管与代谢疾病中心 秘书长
上海市药物治疗专业委员会 委员
上海市老年药学专委会 委员
东方心脏病学会议 血脂&动脉粥样硬化论坛 坛主
亚洲脂质学会指导委员会 委员
JACC: Asia Section Editor
长期从事脂质代谢及动脉粥样硬化的临床和科研工作。曾在美国 Mayo Clinic 学习进修近 3 年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等多项人才计划，主持国家自然科学基金、上海市科委等课题 10 余项，发表论文 50 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 Circulation Research、Cardiovascular Research 等杂志上发表 SCI 收录论文 20 余篇。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖。
声明：本文涉及药物均尚未在中国大陆上市。
内容策划：高洁
项目审核：孙楠
插画来源：灰飞不费灰
设计监制：黄庚娅
参考文献：
[1] Packard C, Chapman MJ, Sibartie M, et al. Intensive low-density lipoprotein cholesterol lowering in cardiovascular disease prevention: opportunities and challenges[J]. Heart. 2021 Apr 1:heartjnl-2020-318760. doi: 10.1136/heartjnl-2020-318760. Epub ahead of print. PMID: 33795379.
[2] ACC 2022. Poster Abstract: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10461/presentation/20075
[3] ACC 2022. Poster Abstract：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10461/presentation/8419
[4] Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels[J]. JAMA. 2022 Apr 3. doi: 10.1001/jama.2022.5050. Epub ahead of print. PMID: 35368052.
[5] Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70[J]. Circulation. 2022 Apr 3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059266. Epub ahead of print. PMID: 35369705.
[6] Lam JK, Chow MY, Zhang Y, Leung SW. siRNA Versus miRNA as Therapeutics for Gene Silencing[J]. Mol Ther Nucleic Acids. 2015 Sep 15;4(9):e252. doi: 10.1038/mtna.2015.23. PMID: 26372022; PMCID: PMC4877448.
[7] Bumcrot D, Manoharan M, Koteliansky V, et al. RNAi therapeutics: a potential new class of pharmaceutical drugs[J]. Nat Chem Biol. 2006 Dec;2(12):711-9. doi: 10.1038/nchembio839. PMID: 17108989; PMCID: PMC7097247.
[8] Shapiro MD, Tavori H, Fazio S. PCSK9: From Basic Science Discoveries to Clinical Trials[J]. Circ Res. 2018 May 11;122(10):1420-1438. doi:
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