咸 or 甜，多变的是粽子的口味，不变的是粽叶裹不住的端午思念，牵挂，与团圆。
不是每一颗粽子都有家的味道。家总像一根风筝线，牵引着外乡的游子回到故乡，回到牵肠挂肚的父母、长辈身边。
而长辈安康，家，才是温暖安心、可以卸下所有防备的避风港。
然而近年来，全球各国人口老龄化现状严峻，而老年人群通常普遍存在患有多种共患疾病、治疗耐受差，住院和死亡风险更高等群体特征。
与此同时，65岁以上的老年慢性肾功能衰竭（CRF）的患病人数迅速增长，且具备起病隐匿、症状不典型、常合并心血管系统损伤等临床特征，透析患者中尤盛。据统计，75岁以上透析患者已占到欧洲全部透析人群的35%。
除低血压、贫血、营养不良、感染外，钙磷代谢紊乱也是老年透析患者常见的并发症。
继发性甲旁亢（SHPT）是CKD患者矿物质与骨异常的主要并发症，累及骨骼、心血管、软组织等。主要特征为PTH水平的增加，钙磷代谢紊乱，骨骼异常，并引起一系列临床不良后果如骨折、心血管疾病及死亡。
那么，老年SHPT患者具有哪些独特的群体特征？如何针对性地更好治疗老年SHPT患者？
Key Points
1.CKD患者继发性甲旁亢与心血管疾病、骨折、全因死亡的增加有关。
2.尽管PTH的最佳管理水平未知，有证据（尽管等级较低）建议维持在正常值上限的2-9倍。
3.目前，SHPT的治疗方案包括饮食管理、营养性维生素D、磷结合剂、拟钙剂、VDRA、充分透析。
4.老年SHPT患者的主要特征包括：心血管疾病、骨折、死亡风险更高；PTH相对较低；饮食造成的高磷负荷风险较低；更易发生营养性维D缺乏。
5.老龄人群更易存在多种共患疾病、体质虚弱、生活质量较低、治疗耐受更差、生存预期更低等问题，因此，治疗决策上应当考虑系统评估、并个体化结合患者需求的患者为中心治疗方案。
SHPT发生及进展
慢性肾脏病患者肾脏排磷减少而致磷过量负荷，同时活性维生素D合成减少、血钙降低，多因素共同促进了PTH的合成、分泌增加，长期刺激下，甲状旁腺由代偿性合成PTH，发展成自主性功能亢进，形成分泌过多PTH的腺瘤。
CKD较早阶段即出现磷的正平衡，并通常在CKDG4期表现出血磷水平的显著增加。过量的磷刺激骨细胞合成FGF23，FGF23可通过抑制肾小管吸收磷而促进肾脏排磷，但同时会导致1-α羟化酶下调、直接诱发左心室肥大、血管老化的负面效益。
肾功能损伤和FGF23水平上调共同促进了的1-α羟化酶水平的降低，导致了维生素D活化的降低，对VDR的激活降低，负钙平衡风险增加，同样促进SHPT的进展。
另外，近期的研究提示，骨硬化蛋白的水平增加、及肾脏功能的下降会促进骨骼对PTH的抵抗，进而造成PTH的代偿性合成。
值得注意的是，SHPT控制不佳的高骨转运状态，及PTH过度抑制导致的无动力骨病，均可能增加骨折风险。
而老年尿毒症人群因本身具有骨质疏松倾向（这种倾向不依赖于SHPT），因此更应当引起重视。
SHPT常规治疗方案
严重的SHPT通常与纤维性骨炎相关（特征为高骨转运、骨皮质损伤、骨痛、骨折、棕色瘤），同时，也会造成血管损伤（包括左心室肥大、异位钙化等），应当在疾病早期开始干预治疗。
西那卡塞等拟钙剂、选择性VDRA等新型药物通过抑制PTH释放或合成、显著下调PTH水平，有效减少了严重SHPT的发生。
同时应注意避免PTH过度抑制，因为由此可能造成无动力性骨病，带来骨折风险的增加。
2017年KDIGO指南更新关于CKD-MBD及SHPT的主要治疗建议见表1.
主要内容包括：G3-G5期不常规建议使用VDRA，可用于严重和进展性的SHPT；对于CKD G3a-G5D期的成年患者，避免高钙血症；在进展性或持续性血磷升高时采用降磷治疗；对于CKDG5D期需要降PTH治疗的患者，建议使用拟钙剂、维生素D类似物，或拟钙剂联合维生素D类似物
表1. KDIGO关于CKD-MBD及SHPT的
主要治疗建议
目前，治疗SHPT的疗法包括营养治疗，营养性维生素D，活性维生素D及其类似物、拟钙剂，及磷结合剂（如图1）。
图1.SHPT治疗方案
其中，活性维生素D及其制剂可有效降低PTH水平，但同时会引起血钙、血磷、FGF23水平的升高（研究显示选择性VDRA仍会引起高钙血症）；西那卡塞等拟钙剂（静脉拟钙剂Etelcalcetide及二代西那卡塞Evocalcet均尚未在中国上市）可有效降低PTH，同时降低血钙及FGF23，并通过抑制骨溶出而在一定程度上降低血磷；另外，对血磷的管理中，磷结合剂可抑制胃肠道吸收磷，进而有效降低血磷，但应注意含钙磷结合剂对血钙造成的负荷。
然而，KDIGO指南并未为老年CKD人群提供针对性的CKD-MBD或骨质疏松治疗方案。
老年SHPT患者的管理
那么，老年SHPT患者应当如何管理？
要解答这个问题，首先应当了解老年SHPT患者的群体特征。
老年SHPT患者高骨折风险的管理
法国一项观察性研究发现，75岁以上透析患者相对PTH及磷的水平更低（尽管磷结合剂、拟钙剂和VDRA的处方率相对较低），可能与饮食摄入蛋白量较低，及随年龄增长而易发低骨转运，以及住院管理的随访及治疗依从性更佳有关。一项匈牙利透析患者的多中心观察研究也报道了年龄与PTH的负相关性，老年人群的钙磷管理水平也更理想。
然而，老年CKD人群的骨折风险更高。根据USRD报道的数据，1992-2004年间，透析患者髋骨和脊椎骨折的比例显著增加，尤其是65岁以上的白人女性，其中80-90岁分组的骨折发生比例最高。值得注意的是，2004年开始，透析患者的骨折高发出现了下降趋势。
多重因素共同促成了透析人群的高骨折率，原发病如糖尿病肾病的高发可能存在一定相关性。SHPT的过度治疗也可能因导致无动力骨病而诱发骨折。根据1996-2000年DOPPS I及II的数据，43%PTH<150pg/ml及41%PTH<50pg/ml的患者仍在接受降PTH治疗。2004年后，因指南的靶目标范围放宽，PTH过度抑制至无动力性骨病的风险降低，而西那卡塞等拟钙剂及其他新的降PTH疗法也降低了不可控的高PTH的风险。
透析患者骨折亦与住院及死亡风险增加有关。DOPPS研究的数据显示，75岁以上患者骨折的死亡率是45岁以下的两倍。同时，老年患者也因姿势不稳定、肌肉萎缩等一系列原因更易发生摔倒事件。
目前，指南推荐应用拟钙剂治疗透析患者继发性甲旁亢。研究显示，西那卡塞加用VDRA，相对传统方案可降低骨折风险64%。EVOLVE研究中，西那卡塞与安慰剂相比也可显著降低骨折风险，意向分析显示，65岁以上人群中的获益更显著，骨折风险为HR0.69[0.49-0.95]。
除西那卡塞外，观察性研究也显示了PTX与ESRD患者骨折风险降低的独立相关性。USRDS的注册数据显示，65岁以上进行PTX手术的透析患者，髋骨骨折风险降低了32%。瑞典数据也证实，PTX可降低75岁以上透析患者的髋骨骨折。另外，GRF<30ml/min及透析患者不再适用骨吸收抑制剂（一般人群骨质疏松的推荐用药）如双磷酸盐、狄诺塞麦、特立帕肽等。
老年SHPT患者心血管疾病的管理
心血管疾病是CKD患者的首要死因，而SHPT进一步显著加重了心血管损伤。
多项研究显示使用磷结合剂可减缓CKD患者血管钙化进程，司维拉姆、碳酸镧相对含钙磷结合剂，患者生存率获益更高，尤其在75岁以上的患者中更显著。
而关于降PTH的治疗方案，是应用使用活性维生素D还是西那卡塞？
因VD受体的广泛分布，补充活性维生素D可能会带来系统性获益。基于作用机理的考虑，选择性VDRA帕立骨化醇可能带来更佳获益，然而PRIMO及OPERA并没有证实帕立骨化醇对左心室肥厚的保护作用。近期发表的J-DAVID研究（Japan Dialysis Active Vitamin D study ）中，a-骨化醇也没有降低PTH<180pg/ml以下透析人群的心血管风险。研究人员认为，活性VD引起的FGF23升高可能抵消了VDRA带来的获益。
拟钙剂西那卡塞可降低FGF23，对心血管起到保护作用。ADVANCE研究显示，相对安慰剂，西那卡塞联合小剂量VD可显著降低血透患者血管钙化进展。EVOLVE研究后续分析显示，西那卡塞降低血透患者FGF23，并降低心血管风险/全因死亡风险/钙化防御风险，显著降低了65岁以上人群的心血管和全因死亡风险（HR 0.70，95%CI 0.6-0.81）。
PTX是否会带来心血管和全因死亡方面的获益尚有争议，目前只有观察性研究数据。成功PTX手术被报道可以降低全因死亡和心血管死亡的风险，但USRD的数据显示，PTX术后30天内的死亡率2%，且12个月内因心血管和电解质紊乱住院的风险更高。
老年SHPT患者的特征性管理
总体来说，65岁以上老年SHPT患者的群体特征如下：
1.心血管疾病及骨折、死亡的风险增加。
2.CKD-MBD的指标整体控制较好，因此，相对造成的pill burden不大。
3.身体机能及精神状态相对较差，虚弱，社会环境不佳，药物耐受性差，生存预期差。
因此，鉴于老年SHPT患者普遍存在多并发症及如上群体特征，是否还应当严格遵循指南的治疗目标，遵循以治疗疾病为导向的管理方式？还是可能更适合以个体化治疗目标为导向的管理方案？
因此，相对非老年患者，老年患者在干预措施方面应注意如下方面的差异。
总结
继发性甲旁亢（SHPT）与心血管疾病、骨折、全因死亡的增加有关。治疗方案包括饮食管理、使用拟钙剂、VDRA、磷结合剂、及保证透析充分性。
对于老年SHPT患者群体，观察性研究和RCT分析都显示，老年SHPT患者具有PTH及钙磷水平管理尚可，但骨折风险及心血管疾病及死亡较高等；并发症多、生活质量较低、治疗耐受更差等群体特征。
因此，在治疗方案的制定上，应注意该群体的特殊管理方案，采用以患者为中心的管理方案。关注患者的特征，制定个体化的风险-获益评估及治疗方案。并应当注重在治疗药物上的选择和剂量调整。
其中，西那卡塞对老年SHPT患者的骨折风险和心血管死亡、全因死亡风险的降低全部得到了明确验证。
未来，老年SHPT患者仍需进一步明确身体状态等多维度的评估方案，以实现最佳的个体化治疗目标，实现更多患者及家庭的和美安康。
专家简介
李雪梅教授
教授，博士/博士后导师，北京协和医院肾内科主任
连续多年获北京协和医院医疗成果奖，优秀教师
国家百千万人才工程人选， 国家有突出贡献中青年专家
国务院特殊津贴获得者
承担多项国家、省部级科研课题
学术兼职：
中华医学会肾脏病分会副主任委员
中国肾脏病联盟副主席
中国生物医学工程学会人工器官分会副主委
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会副主委
北京医学会肾脏病分会候任主任委员
北京医学会生物医学工程分会副主委
中国医师协会内科医师分会常委
中国医师协会肾脏医师分会常委
中华肾、中华内科和中华营养等多家杂志编委
专家述评
老年慢性肾功能衰竭的患者数增长迅速，除低血压、贫血、营养不良、感染外，钙磷代谢紊乱也是老年透析患者常见的并发症。
总体来说，65岁以上老年SHPT患者的群体特征包括：指标整体控制较好，但心血管疾病及骨折、死亡的风险增加；身体机能及精神状态相对较差，虚弱，社会环境不佳，药物耐受性差，生存预期差等。在治疗方案上，应关注群体的特殊管理方案，采用以患者为中心的管理方案，制定个体化的风险-获益评估及治疗方案，选择药物的选择和剂量的调整。选择满足个体耐受和最佳治疗效力平衡的磷结合剂和拟钙剂等药物，减少药物负担，增加依从性，避免钙磷过负荷。
参考文献
Galassi A, Ciceri P, etc. Management of Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease: A Focus on the Elderly. [J]Drugs Aging. 2019 Oct;36(10):885-895.
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