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机械通气可导致肺损伤的病理生理机制，被称为 "呼吸机诱导的肺损伤"（VILI），越来越被人们所了解。"生物创伤 "描述了损伤性通气策略释放的介质，可导致肺部和远端器官损伤。临床前模型的观点表明，传统高潮气量驱动炎症反应有助于临床试验证明接受低潮气量策略通气的患者死亡率较低。其他最小化VILI的方法，如较高的呼气末正压、俯卧位和神经肌肉阻滞已被证实可降低炎症反应的激活指数。本综述检查了我们对VILI潜在机制理解的演变，尤其是关于生物创伤。我们将评估减少生物创伤的通气和其他“辅助”策略提供了最大限度减少VILI不良后果和改善呼吸衰竭患者结局的巨大潜力的证据。
机械通气是高级生命支持策略中不可或缺的组成部分；然而，机械通气可损伤肺，这一过程被称为呼吸机诱导肺损伤(VILI)。通气导致肺损伤的物理机制越来越清楚。特别是VILI是由高肺容量时过度膨胀和低肺容量时气道单位塌陷/重新开放引起的。此外，机械牵张（拉伸）可引起与免疫反应激活相关的介质释放，进一步增加损伤，并可能引起其他器官的远程损伤；这被称为“生物创伤”。
本综述阐述了我们对VILI认识的演变，重点关注生物创伤，以及VILI的临床意义。尽管本综述中使用的术语是VILI，但损伤机制与肺容量变化（例如，过度膨胀）有关，这也可能发生在自主通气期间，因此更好的术语可能是通气诱导的肺损伤。
VILI：早期见解和概念
至少自20世纪50年代脊髓灰质炎流行以来，机械通气的潜在危害一直是一个值得关注的问题。1967年，术语“呼吸机肺综合征”被用于标记在通气患者中观察到的尸检损伤，尽管引起损伤的主要因素被认为是许多通气患者使用的高浓度氧气。Webb和tierney在完整动物中进行了首次全面研究之一，明确证明机械通气可引起肺水肿。在气道峰压为45 cm H2O的通气大鼠中，35 min内出现大量水肿和肺泡水肿。
气压伤、容积伤和肺不张创伤
高气道压力下通气可导致气压伤，表现为气胸或皮下气肿。术语“气压伤”实际上是一个用词错误，因为高气道压本身不会引起VILI，除非它们与高肺容量相关。
高肺容量通气引起的另一种损伤类型是容积创伤。在一项研究中，与高潮气量相关的高气道峰压(45 cm H2O)大鼠发生肺通透性增加和肺水肿。而用相同的高气道峰压通气但因胸腹联合捆扎而接受低潮气量的大鼠无水肿。这些发现已经在几个物种中使用不同的方法重复。损伤对肺容量而不是气道压力的依赖性导致了这类损伤的术语被称为“容积创伤”。
Webb和tierney证实，应用10 cm H2O呼气末正压(PEEP)可消除45 cm H2O高吸气峰压水肿的一些有害作用。后来的研究表明，与呼气末零压相比，使用较高PEEP水平通气的肺上皮损伤较少。PEEP有助于逆转肺不张，从而减轻由于终末单位重复打开和关闭导致的损伤，这种损伤机制被称为“肺不张创伤”。
“婴儿肺”的概念与肺异质性
损伤的肺特别容易受到容积创伤和肺不张创伤的影响，因为充气和可复张肺单位的数量减少（“婴儿肺概念”）。在婴儿肺内，完全充气和非充气的呼吸单位都存在于非常接近的地方。通气优先分布到损伤较轻的单位，以及充气和不张区域之间界面的异质性，使这些单位处于损伤的高风险中（图1A，1B）。
生物性创伤
已经讨论的VILI概念是基于施加作用力导致解剖肺结构机械破坏时诱导的生物物理损伤。肺泡过度膨胀、肺应变（相对于其静息状态，结构对外部负荷的相关变形）和肺不张是VILI的关键激发特征。然而，过去20年的大量研究证明，损伤可能存在更细微的形式，各种介质释放到肺中，肺募集白细胞，局部启动炎症过程。这种对机械力的生物反应被称为“生物创伤”。生物创伤假说假定循环介质可引起局部肺损伤，如果它们转移到体循环中，可能导致远端器官功能障碍和死亡（图1 C）。
Tremblay等发现，无PEEP的大潮气量通气2小时的离体无灌注大鼠肺，灌洗液中肿瘤坏死因子(TNF)-a、白细胞介素(IL)-1b、IL-6和巨噬细胞炎性肽2的浓度显著增加。高潮气量通气也增加了c-fos mRNA的表达，这是一种在早期应激反应中很重要的转录因子。
在44例ARDS患者中检查了通气诱导人类炎症的可能性，这些患者被随机分配接受传统或肺保护通气。与接受传统潮气量和较低PEEP的患者相比，接受保护性通气的患者BAL和几种促炎性细胞因子的血浆浓度较低，血浆和肺泡液体炎症的其他指数也较低。
图1-A，正常肺泡。B、通气损伤的肺泡，导致肺内皮和上皮损伤，充满富含蛋白的肺水肿和活化的巨噬细胞和中性粒细胞的气腔。机械通气期间的容积创伤和肺不张创伤(B)导致肺泡-毛细血管屏障进一步破坏和通透性增加，这是实验性VILI的标志。C、机械力还可诱导肺远端气腔中促炎介质（包括IL-1b、肿瘤坏死因子α、IL-8和IL-6）浓度升高。肺部分化的丧失导致这些介质释放到全身循环中，它们可能在终末器官功能障碍中发挥作用。IL ＝白细胞介素；LPS ＝脂多糖；TNF-a ＝ 肿瘤坏死因子α。
肺保护性通气对当前临床实践的启示
肺损伤：机械通气可加重肺损伤的事实已得到明确证实。减少肺牵张的通气策略挽救了生命这一事实强调了VILI的重要性。2000年，一项具有里程碑意义的随机对照试验表明，使用低潮气量策略（6 mL/kg预测体重[PBW]；公式：男性患者PBW＝50+ 0.91 kg[身高＝152.4 cm]）可使绝对死亡率降低约9%；女性患者PBW＝45.5 +0.91 kg（身高＝152.4 cm]）和平台压限制(30 cm H2O)。还观察到非肺器官衰竭天数统计学显著减少(15 vs 12)。低潮气量策略导致前1-3天血浆IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)浓度降低，强调了生物创伤减少对死亡率降低的潜在作用。
自首次描述ARDS以来，PEEP已被用于对抗低氧血症和肺不张。PEEP有助于防止不稳定肺单位的呼气末塌陷，并应减少肺不张创伤。此外，在临床前研究中，PEEP已被证明可通过释放促炎性细胞因子预防肺失代偿。3项大型多中心随机试验测试了较高水平的PEEP与较低水平的PEEP，结果均为阴性。然而，一项基于个体患者的荟萃分析结合这些数据发现，接受较高PEEP的中度和重度ARDS患者的死亡率适度但显著降低。
既往健康的肺：机械通气恶化既往健康肺患者结局的可能性正在出现。在长时间全身麻醉期间和之后，正常肺可能不再“健康”。约90%的麻醉患者发生肺不张，与通气控制（自主或机械支持）和麻醉类型无关。过量使用晶体液会增加毛细血管静水压，促进间质/肺泡水肿，特别是当淋巴系统被破坏时。此外，组织创伤、缺血再灌注、输血和暴露于体外器械均可能导致局部异质性，使肺更容易受到VILI的影响。在一项法国多中心试验中，对接受腹部大手术的非肥胖患者进行保护性通气可减少术后肺部并发症并缩短住院时间。在900例患者中进行的另一项研究比较了PEEP < 2 cm H2O和PEEP 12 cm H2O，证明两组的术后肺部并发症同样高（约40%），而高PEEP导致一些循环障碍，需要更多的液体和血管活性药物。最后，在最近的一项荟萃分析中，检查了3365例接受腹部或胸外科手术的患者，术中接受高潮气量和较低PEEP的患者术后肺部并发症的发生率较高。这些作用的潜在机制尚不清楚，但一项在150例无ARDS的重症患者中进行的荷兰研究表明，与低潮气量通气患者(n＝76)相比，使用常规潮气量(n＝74)进行机械通气与细胞因子血浆浓度升高相关，提示生物创伤可能起到了一定的作用。
俯卧位
俯卧位可改善重度ARDS患者的生存率（图2），如近期临床试验所示，结果与既往荟萃分析一致。尽管ARDS俯卧位的最初原理是改善氧合，如在约66%-75%的患者中所观察到的，它可能通过预防VILI改善生存率，包括生物创伤。在几个物种中的研究表明，当动物以俯卧位通气时，VILI较少。在动物和人类中进行的CT成像研究显示，俯卧位时肺不张和过度膨胀减少。这种肺保护作用似乎也可减少生物创伤。Papazian等发现，与仰卧位相比，俯卧位12小时后ARDS患者BAL液中促炎性细胞因子的浓度较低。
图2-A，使用低潮气量通气、俯卧位、神经肌肉阻滞和PEEP的保护性通气策略均已被证实可减少生物创伤并改善ARDS患者的结局。B、未来，更个体化的方法可以看到使用驱动压力或食管压力调整潮气量和PEEP。体外技术可促进超低潮气量和减少生物创伤，而生物标志物或基因表达模式可识别插管和机械通气前VILI、生物创伤和多器官衰竭高风险患者。ARDS＝急性呼吸窘迫综合征；PEEP＝呼气末正压；VILI＝呼吸机诱导的肺损伤。
神经肌肉阻滞
一项在340例中重度ARDS患者中进行的多中心随机对照试验证实，早期给予神经肌肉阻滞剂顺式阿曲库铵可降低校正的90天死亡率。
介导此作用的机制尚不清楚。这可能是患者呼吸机不同步现象减少的结果，从而导致了生物创伤的减少；这可能解释了观察结果，即至少2周内死亡率没有明显改善。曲库铵也可能通过阻断烟碱乙酰胆碱受体-a1信号传导而具有重要的抗炎特性（图2）。
对未来临床实践的启示：精确通气
使用驱动压力的个体化潮气量
保护性通气策略通常使用根据患者身高和性别评估的经患者PBW调整的潮气量。这种方法的基本原理是PBW是比测量的体重更好的替代指标，以调整肺大小的变化。这可能对肺正常的患者有用，但在ARDS患者中，肺的可变部分无法用于通气，如前所述。事实上，在低潮气量通气的急性呼吸窘迫综合征网络试验中，调整PBW是设置潮气量的初始策略，但如果气道平台压 > 30 cm H2O，建议将潮气量进一步降低至5或4 mL/kg PBW。
替代机械通气策略将潮气量标准化为损伤肺的大小。最近，对入组9项随机试验的3562例ARDS患者进行事后分析，检查呼吸系统顺应性(CRS)标准化的潮气量是否比PBW标准化的潮气量更好地预测死亡率。该比值（潮气量/CRS＝平台气道压-PEEP），称为“驱动压”，其性能明显优于潮气量或PEEP，表明在设置潮气量时，顺应性（肺大小的指标）是优于PBW的替代指标。实验应用的类似策略显示可减少生物创伤。在ARDS患者中使用驱动压力设定通气策略具有明确和令人信服的理由，但需要在前瞻性随机试验中进行证实。
个体化PEEP
如果较高的PEEP复张肺组织，可能会降低肺泡应激并改善气体交换；然而，较高水平可能通过引起局部肺过度膨胀或血流动力学抑制而有害。由于反应的异质性，设置适当的PEEP具有挑战性，这与ARDS患者可复张肺的变异性有关。评估个体的可复张性可能对个体化PEEP设置至关重要。一种技术依赖于经肺压引导的PEEP滴定，其中食管压(Pes)被用作胸膜压的替代指标。与VILI最密切相关的变量是肺泡膨胀压，最好通过跨肺压(Ppl)估计，定义为气道开放压减去Ppl。使用Pes指导ARDS PEEP治疗的概念验证已被证实。患者滴定PEEP以确保呼气末经肺压(0-10 cm H2O)为正值，PaO2/FIO2较高，呼吸系统顺应性较好，28天死亡率有降低趋势。目前正在进行一项更明确的研究。
体外循环策略
最近一项了解重度急性呼吸衰竭全球影响的大型观察性研究(LUNG SAFE)表明，许多临床医生在ARDS患者中使用高于推荐的潮气量，可能是因为临床医生对高碳酸血症的耐受性有限。此外，越来越多的证据表明，我们目前的肺保护策略不够保护，进一步降低机械应力可能会改善结局。动物潮气量减少至3-4 mL/kg可减轻肺水肿，至少部分保持肺泡上皮和内皮的完整性。
体外二氧化碳清除可能通过降低动脉PaCO2促进较低潮气量的目标。按照Kolobow等人提出的最初概念，已经实施了几种新的设备和技术方法来进行体外二氧化碳清除。一些小规模的研究已经在患者身上进行，并得出结论，潮气量较低与促炎生物创伤反应减少有关。
体外膜肺氧合(ECMO)在ARDS治疗中具有悠久的历史，尽管早期研究的并发症发生率非常高，导致结局较差。技术的最新进展产生了更有利的风险-获益特征，数据表明生存率改善。ECMO治疗ARDS使用相对现代技术的唯一对照临床试验是常规通气或ECMO治疗严重成人呼吸衰竭(CESAR)试验。尽管本研究证实随机分配到ECMO组的患者在6个月时死亡或严重残疾的复合终点减少，但所有这些患者均在单个专家中心接受治疗。相比之下，随机分配到对照组的患者在多家医院接受治疗，不需要使用肺保护通气。因此，结果可能存在偏倚，有利于治疗组。随着体外技术的不断发展，通过促进和增强肺保护通气策略以及尽可能减少VILI和生物创伤，有可能对ARDS的管理产生更大影响（图2）。体外膜肺氧合治疗严重急性呼吸窘迫综合征(EOLIA)研究（ClinicalTrials.gov NCT01470703）是ECMO的多中心国际随机对照试验，在极重度ARDS(PaO2/FIO2ratio < 80)诊断后早期开始，目前正在完成招募，结果应在不久的将来获得。
生物标志物和药理学策略
生物标志物有可能识别VILI的高危患者或最有可能从特定干预中受益的患者，如超低潮气量肺保护性通气(图2)。目前，评估ARDS时内皮损伤的最有前景的血浆生物标志物是血管生成素2，而晚期糖基化终产物受体(RAGE)可能是最好的评估肺上皮损伤程度的指标。
在未来，生物标记物驱动的方法可以指导呼吸机的管理。在ARDS网络的低潮气量研究中，较低的潮气量导致血浆IL-6、IL-8和TNFR1水平在最初的1-3天内降低。Stuber等人发现，在从肺保护策略转换为较少保护策略的1小时内，IL-6浓度升高；5小时后，患者回到肺保护策略，1小时后IL-6水平下降。同样，弥漫性急性呼吸窘迫综合征患者的血浆RAGE水平在复张操作后1小时内发生变化。考虑到他们在改变呼吸机设置时的反应性，循环介质的床边护理点检测有可能用于指导呼吸机管理。
动物模型已经证明了旨在减轻生物创伤的治疗的有效性。在SpragueDawley大鼠中，Hoegl等证实，在高气道压诱导的VILI模型中，预防性吸入IL-10可改善存活率并减少肺损伤。他们得出结论，这些结果可能是由于抑制了生物创伤。在大鼠模型中，Guery et al观察到抗TNF抗体IV给药降低了高压通气引起的肺水肿，也降低了通气相关的肠道通透性增加。这种抗生物创伤治疗的一个优点是可以在刺激之前给药——即气管插管和机械通气。
使用间充质干细胞是一种有前景的治疗策略，可能影响炎症（从而影响生物创伤）并增强组织修复。ARDS间充质干细胞的I期研究已完成和II期研究正在进行中。
生物创伤与病毒基因组学之间的联系
导致VILI易感性和严重程度的遗传因素（通气基因组学）已成为主要研究重点。最近的文献已经看到了基于微阵列的方法在动物和VILI体外模型中的应用。Copland等人使用大潮气量通气小鼠，并确定了高度上调的基因，包括早期反应基因Nur77、Egr1、Btg2和c-Jun.dos Santos等人研究了体外循环牵张对肺泡上皮细胞(AECs)基因表达的影响。单独循环牵张AECs（延长20%）未引起其基因表达的显著差异，而TNF-a处理导致40个基因受到不同的调控。AECs的环状伸展与TNF-a预处理的结合导致16个基因的表达增加，包括趋化因子（C-C基序）配体20。这些研究和其他研究将帮助我们理解机械通气改变和增强肺损伤转录反应的信号通路，并将提供进一步的见解和策略来破坏这种相互作用。
结论
生物创伤概念——即机械通气导致介质释放，引起或加重肺损伤，并可能导致全身器官衰竭——仍然是我们理解VILI病理生理学的核心组成部分。了解生物创伤的影响有助于我们理解通气的各种进展，特别是较低的潮气量、较高的PEEP、俯卧位和神经肌肉阻滞剂，以及识别有希望的生物标志物来检测亚临床损伤。不断发展的分子方法，检测细胞对牵张和损伤的反应，可能有助于更深入地了解生物创伤在危重疾病中的作用，包括识别新的候选介质。床旁呼吸机管理的进一步改进，以及介质导向治疗的开发和测试，有希望显著改善结局。
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