癌症患者常并发感染，对抗感染时却发现抗癌药物PD-1疗效大打折扣，这是为什么呢？抗癌治疗时使用PD1/PDL1抑制剂时，抗生素对PD1/PDL1疗效会有影响吗？
顶级期刊《Nature》与《Science》杂志上就有多篇文章报道，在使用PD-1药物之前、同时或者之后的一段时间里，如果使用大剂量的广谱抗生素，会造成PD-1抑制剂疗效大打折扣，那原因是什么呢？
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抗生素在癌症治疗中起关键作用
# 抗生素缩短患者生存期！#
2017年，《Science》发布的一项法国研究探讨了广谱抗生素对249例晚期肿瘤患者接受PD-1/PD-L1单抗疗效的影响。
分析结果表明，与未服用抗生素并接受免疫治疗组相比，服用抗生素并接受免疫治疗组的中位无进展生存期降低0.6个月，中位总生存期降低9.1个月。
# 不用抗生素，患者生存率翻倍！#
近日，《Thoracic Cancer 》发表文章再次证明抗生素使用与免疫治疗疗效之间的关系。
这是一项回顾性队列研究，结果显示，未接受抗生素的患者中位总生存率为40.6个月，而接受抗生素治疗的患者的总生存率为20.3个月。
# 抗生素影响肠道菌群，降低抗癌疗效 #
对于抗生素为什么会影响免疫疗效，目前的研究理论认为是抗生素与肠道菌群平衡息息相关！
Gopalakrishnan等研究显示PD-1抗体治疗有效的30名患者与无效的13名患者的肠道菌群明显不同，PD-1治疗有效者肠道菌群更具多样性，且无进展生存期显著延长。
因此关于抗生素与免疫的结论是，免疫治疗前1个月及治疗后1个月内尽量避免抗生素的使用。
目前的研究也显示携带感染的患者使用免疫治疗的效果并不佳。如需必须使用，综合权衡利弊，兼顾肠道菌群的调节。
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抗生素打破肠道菌群平衡：降低免疫疗效
抗生素可以打破肠道菌群的平衡，导致免疫屏障的受损，抗生素的使用会通过减少肠道菌群的多样性、促进有害细菌的生长、抑制有益微生物的生长，来影响或改变肠道菌群，从而降低PD-1药物的治疗疗效。
1.抗生素影响肠道菌群—抑制免疫细胞活性
健康的肠道菌群所产生的代谢产物，不仅可以帮助免疫细胞活性“更上一层楼”，还可以刺激更多免疫细胞的新生，共同参与抗癌。而抗生素可导致肠道菌群紊乱，抑制其激活免疫细胞的活性及辅助PD-1药物抗癌的作用。
2.抗生素阻碍肠道菌群辅助PD-1抗癌
健康肠道菌群进入肿瘤后会吸引更多的免疫细胞聚集到肿瘤病灶周围，与肠道菌群合力抗癌；
抗生素的使用便会打破肠道菌群平衡，甚至导致有害菌进入肿瘤内部协同肿瘤转移，影响PD-1药物作用的发挥。
2019年9月5日，来自斯坦福大学的研究团队在Cell杂志上发表文章证实，服用抗生素可引起肠道菌群紊乱，导致机体发生炎症反应和降低免疫反应。
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调节肠道菌群，增强抗癌疗效
如果肿瘤患者使用抗生素后导致PD-1药物疗效降低怎么办？目前常见的有三种方法可以用来调节肠道菌群，恢复辅助抗癌作用。
# 益生菌调节 #
经过肠道菌群检测，如果体内的有益菌群数量不足，可以根据检测结果有针对性的补充菌群。
有益菌进入肠道后，可以重整肠道环境，建立优势菌种，有益菌可“杀入”肿瘤内部恢复辅助PD-1药物抗癌疗效。
这种调节方式的优势是可以居家调节，简单方便。
问题是调节时间较长，一般需要3个月以上。单一的菌株进入体内后，能否与不良的原始菌群抗衡，快速存活下来是需要克服的难题。
# 肠道菌群移植（FMT） #
肠道菌群移植是通过提取健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群生态。
这种调节方式的优势是调节时间短，可以快速调节肠道菌群平衡，激活免疫细胞，进一步增强PD-1抗癌疗效。
2020年8月13日，发表在国际重磅期刊《Science》杂志上的一份新研究报告指出，使用肠道细菌竟然可以让结直肠癌免疫治疗的有效性提高4倍！
# 膳食纤维和益生元 #
调控肠道菌群的另一强有力的因素是膳食纤维和益生元，它们是有益菌喜爱和需要的“食物”。
研究表明，膳食纤维和益生元短期内会改变肠道菌群，有益于辅助PD-1药物抗癌治疗。
但是，膳食纤维和益生元只能帮助体内已有的有益菌更好繁殖和生长，并不能补充体内缺失的有益菌。
总结和展望
抗生素是医学上最伟大的发现之一,其在降低传染病死亡率方面起着非常重要的作用。
但必须引起我们注意的是抗生素长期使用会对肠道菌群的组成产生重大影响。
研究还强调了不同抗生素对肠道菌群组成及其所致菌群失调严重程度不同，因此临床中使用抗生素需要谨慎,合理使用抗生素。
综合肠道菌群、抗生素和疾病之间的相互联系，抗菌治疗的同时可能通过肠道菌群来引起各种疾病的发生以及降低药物疗效，因此临床应用应谨慎。
参考文献：
[1] Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774–1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785
[2]Cortellini, A., et al., Integrated analysis of concomitant medications and oncological outcomes from PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in clinical practice. J Immunother Cancer, 2020. 8(2).[3]Routy B, Le Chatelier E,
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