2021年10月20日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--10 月 18 日，传奇生物举办首届研发日，首次公布部分在研产品的初步临床前和临床资料，包括实体瘤 CAR-T 疗法、异体 CAR-T 疗法、异体 CAR-NK 疗法。
在研发日的介绍中，美国与欧洲商业化副总裁 Steve Gavel 和美国临床开发副总裁 Lida Pacaud 博士对全球 BCMA 项目做了介绍，首席科学官范晓虎博士则对早期 R&D 项目中的实体瘤和异体细胞疗法做了介绍。LB1908 是一种在研的自体嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 免疫疗法，旨在消除表达 Claudin18.2 (CLDN18.2) 的肿瘤细胞，CLDN18.2 是一种紧密连接蛋白，常表达于多种癌症，包括胃癌和胰腺癌。临床前研究表明，LB1908 CAR 的抗原结合区域与 CLDN18.2 特异性结合，具有高亲和力。LB1908 在体外和体内（人类肿瘤移植小鼠模型）的抗肿瘤作用是靶标特异性的。LB1908 仅对表达 CLDN18.2 的细胞具有细胞毒性，但对人类原代细胞或表达 Claudin 18.1 的细胞（Claudin18.1 在正常肺细胞上表达）没有细胞毒性。在临床前研究中，LB1908 在细胞源性异种移植瘤（或 CDX）胃肿瘤小鼠模型和 CDX 胰腺肿瘤小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤效果。当前，传奇生物正在中国进行一项一期研究者发起临床试验 (IIT) (NCT04467853)，评估 LB1908 的安全性和药代动力学特性，并获得其在成年晚期胃癌患者中的初步疗效结果。IIT 一期研究的入组正在进行中。4 名患者的剂量范围从 0.5×106 到 3×106 CAR 阳性活性 T 细胞╱ kg。3 名患者完成了剂量限制性毒性 (DLTs) 观察，到目前为止未观察到剂量限制性毒性。首例患者已达到评估时点，并且 180 天未发生疾病进展。初步疗效资料显示 LB1908 具有抗肿瘤活性。传奇生物在准备一项用于 LB1908 的美国临床试验新药 (IND)，计划于 2022 年上半年提交。于研发日，传奇生物披露了 delta-like ligand 3 (DLL3) 作为其 LB2102 小细胞肺癌 (SCLC) 项目的靶点。
LB2102 是一种在研的自体 CAR-T 免疫疗法，旨在通过靶向 DLL3 治疗成年 SCLC 患者，DLL3 是一种在 SCLC 中高表达的细胞表面蛋白。LB2102 是一种双特异性 CAR，被「装甲」来抵抗免疫抑制。在发现阶段，LB2102 CAR 表现出与靶向蛋白 DLL3 的强特异性结合，并无脱靶结合。体外和体内研究显示，LB2102 以靶标依赖的方式具有强大的肿瘤杀伤作用，而无脱靶细胞毒性。于研发日，传奇生物披露了 Glypican-3 (GPC3) 作为其 LB2101 肝细胞癌 (HCC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC) 项目的靶点。LB2101 是一种在研的自体 CAR-T 免疫疗法，旨在通过靶向 GPC3（一种在 HCC 和 NSCLC 中高表达的细胞表面糖蛋白）治疗成年 HCC 和 NSCLC 患者。LB2101 被「装甲」以抵抗免疫抑制。在发现阶段，LB2101 CAR 表现出与目标蛋白 GPC3 的强特异性结合，并无脱靶结合。体外和体内研究显示，LB2101 以靶标依赖的方式具有强大的肿瘤杀伤作用，而无脱靶细胞毒性。传奇生物使用非基因编辑方法开发了一种专有的同种异体 CAR-T 技术，降低了脱靶和基因毒性的风险。传奇生物认为，这种设计异体项目的方法可能会简化化学、生产和控制 (CMC) 过程，并改善产品同质性。基于这种方法，传奇生物开发了靶向 CD20 的异体 CAR-T 产品 LUCAR-20S。LUCAR-20S 利用基因 X 的共表达破坏细胞表面表达和内源性 T 细胞受体 (TCR) 複合物的活性，并逃避免疫监视和抑制移植物抗宿主病 (GvHD)。LUCAR-20S 的一期研究 (NCT04176913) 已经启动。这是一项开放标籤、剂量爬坡╱给药方案研究，评估供体来源 CD20 靶向 CAR-T 细胞并做清淋处理的安全性和药代动力学，获得对复发或难治性 CD20 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或小淋巴细胞淋巴瘤患者的初步疗效结果。在中国一期研究的入组正在进行中。5 名受试者的剂量水准为 10×106 至 300×106 CAR-T 细胞，迄今未观察到 DLT 或 GvHD 的证据。初步资料显示 LUCAR-20S 输注后具有抗肿瘤活性。传奇生物开发了一种改良版本 (LUCAR-20SD)，採用一种创新的“装甲”策略来控制宿主抗移植物病 (HvG)，进一步提高 CAR-T 的持久性。一项探索性试验正在计划中。传奇生物还将展示公司内部的嵌合抗原受体 (CAR) 自然杀伤 (NK) 细胞治疗平台。NK 细胞作为人体抵御病毒感染细胞或肿瘤细胞的第一道防线发挥著关键作用。与 CAR-T 细胞不同，CAR-NK 细胞不需要启动，有许多机制来诱导对肿瘤的反应，包括不限于直接释放细胞毒性颗粒、抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)、CAR 介导杀伤和炎症细胞因子的分泌。经工程编辑表达 CARs 的 NK 细胞可进一步增强其抗肿瘤作用。- 传奇生物将提供公司内部 CAR-NK 细胞「装甲」上工程细胞因子 (LGkine) 的临床前安全性和有效性数据。
- 传奇生物开发了一个稳健的 NK 生产工艺，包括以下功能：稳健的扩增和 CAR 转导过程；高纯度高抗肿瘤活性 CAR-NK 产品的生产；优化超低温保存工艺，最大限度地减少解冻后活力和功能的损失。
文章来源：
传奇生物《传奇生物 2021 研发日：实体瘤 CAR-T 疗法、异体 CAR-T、CAR-NK…》
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