在化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。ADC自概念提出至今已超过100年，但是上市品种仍然较少。而技术进步也使得偶联药物的新旧理念发生交织碰撞，从而涌现出了各种新型偶联药物：RDC、SMDC、PDC、ISAC、FDC、ACC、VDC、AOC、ABC等。不仅如此，ADeC、Pro-DC等新技术形式仍在不断出现。偶联药物必须先说ADC，第一个ADC（Mylotarg）于2000年获得批准，自2019年以来，获准的ADC数量翻了一番多，2019-2020年共有5个ADC获得批准。2020年ADC产品市场规模约25亿美元，2025年预计增至211亿美元，复合增长率高达53.0%，随着技术变革，市场规模还将进一步增长。无论是全球范围的研发管线布局，还是未来市场发展空间，ADC药物都已经成为时下炙手可热的热门赛道。抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。其兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，可高 效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效。且具备与其他疗法联合的协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者。
发展至今，ADC研究历史已过百年。技术也几经更替，目前为止，ADC研发历程已经到第三发展阶段。第一代ADC以辉瑞制药的Mylotarg为代表，具有抗原特异性低、毒/副性强、接头不稳定、半衰期短等缺点；第二代ADC以Seattle的Adcetris和罗氏制药的Kadcyla为代表。与第一代ADC相比，第二代ADC具有抗原特异性强，药效较高，免疫原性较低等优点，但是还是存在毒副作用较强，耐药性，高DAR（drug-to-antbody ratio，抗体的载药率）值等问题；第三代ADC通过位点特异性偶联，采用新靶点，可拥有均质单一性ADC，细胞毒性分子更有效，精准度更高、毒性更低。目前全球处于活跃状态的ADC共414个。目前大部分ADC药物处于临床早期，仅15款产品已上市，13个候选药物进入临床III期阶段，而处于临床I期、 临床前阶段的药物高达137、156款，分别占比约三分之一。
来源：生物药大时代
从全球研发的靶点分布看，HER2-ADC仍然是最热门的赛道，占全部ADC的28%ADC药物国内外研发管线
国外
从靶点组成来看，国内企业仍然集中于追随热门靶点，如HER2、Trop2、CD19等，也有部分企业布C-Met、特殊糖蛋白抗体等相对早期的靶点；从抗体设计结构来看，毒素小分子多以MMAE系列为主，也有部分企业用自研的毒素小分子;从适应症方面来看，多集中于乳腺癌、胃癌及血液瘤方面。国内暂无国产ADC药物获批上市，荣昌生物的纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发的ADC药物，用于治疗局部晚期或转移性胃癌，另有多家企业的ADC药物正处于临床或IND申请阶段。
国内
随着全球ADC获批数量的增多，可以预见，在国内鼓励创新和加快引进临床亟需药品的政策环境下，ADC的可及性会明显增高，这些药物将为中国的癌症患者，尤其是晚期恶性肿瘤患者提供更具疗效的治疗方案。PDC(Peptide-Drug Conjugate)即多肽偶联药物，由连接子（linker）、归巢肽（homing peptide，本文重点介绍细胞靶向肽）以及具有细胞毒性的有效载荷（payload）构成，靶向肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。相对于ADC 来说，它是靠10个左右氨基酸的肽链靶向肿瘤细胞，所以不会带来免疫反应。2018年1月，FDA批准第一个PDC药物177Lu-DOTA-[Tyr3]-octreotate，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，证明了PDC药物在未来癌症治疗中的适用性。目前已有多种PDC药物进入临床，这展示了PDC药物未来巨大的市场前景。PDC中使用的肽分为两类：细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs）。具有穿透细胞归巢肽的PDC通过非特异性机制进入细胞，而具有细胞靶向肽的PDC通过特异性结合肿瘤细胞表面的抗原或受体，以介导细胞毒性有效载荷进入肿瘤细胞。CPPs由于其低细胞特异性，这些类型的PDC的应用受到限制。相反，CTP表现出与单克隆抗体类似的作用，同时克服了单克隆抗体的某些缺点，因而得到广泛应用。1) 传统的肿瘤药物是疏水性的，而用赋形剂溶解不溶性药物可能引入新的问题：具有自身毒性的添加溶剂。癌症药物紫杉醇溶解性非常不好，Taxol就用表面活性剂Cremophor EL溶解药物来注射，这导致严重的过敏反应和神经毒性。而将肿瘤药物结合在亲水的肽链上能够减少药物溶解的问题。2) 传统的化疗药物对肿瘤杀伤的同时也会损伤正常组织。有效的方法就是考虑正常组织和肿瘤细胞表面受体的差别。靶向细胞表面受体的肽链设计就能够特异传输药物的特定的肿瘤细胞上。Integrin肽链被广泛应用，因为它们对于组织的生理发育，维持和修复是必需的，并且在各种疾病，特别是癌症的病理过程中具有突出特征；而且Integrin携带的药物似乎对肝脏和心脏的毒副作用更小。但是这些偶联物抗癌的效果却差强人意，需要更高剂量的药物才能起到抗癌功效。这种效率低下可能是因为不足量的药物释放或者是携带药物量太少了。3) 传统的药物进入细胞膜内化能力是个棘手的问题。早期的研究聚焦在研发一个合适的亲水-疏水平衡从而使药物穿过去极化的细胞膜。这是一个非常耗时且吃力不讨好的工作。一个关键的发现是精氨酸的数量和空间阵列是允许快速细胞摄取Tat49-57肽（HIV-1 Tat蛋白的基本结构域）的基本特征。比如说，环磷酰胺CsA对皮肤疾病效果非常好，但是系统性输送药物会出现脱靶的毒副作用。本身，CsA没有皮肤穿透性，为了克服了这个问题，有人通过pH敏感连接子将精氨酸的七聚体与CsA缀合，产生了R7-CsA。R7-CsA能够有效的在皮肤细胞中进行转运，从而到达皮肤T淋巴细胞抑制皮肤炎症。环磷酰胺的例子代表了现行通用的增强不易吸收药物体内运输的策略。
4) 传统的肿瘤药物会出现耐药性。耐药性是许多肿瘤化疗药物失败的主要原因，特别是在复发病人治疗上。肿瘤的耐药机制是增加了介导单向能量依赖药物传输的膜蛋白的表达。这种蛋白可以拦截并且吐出药物。对于广泛的通过各种靶标和途径进行操作的药物类型，常常观察到这种类型的抵抗。这种蛋白对一种药物的抵抗，常常也会对其他药物的抵抗。富含Guanidinium的PDCs可以帮助规避这些外排蛋白，因为它们的内化不涉及穿过膜的被动扩散（药物进入细胞的机制），因此可以避免膜蛋白介导的释放。虽然这为克服获得性多药耐药性（MDR）提供了一个很好的原理，但总体有效性仍将由药物在细胞内被释放的有效性决定。紫杉醇PDC VS. 游离紫杉醇穿过细胞膜后的不同现象5) 用于化疗的单一药物由于靶向癌细胞中的药物阻力而常常无法根除所有癌细胞。因此，非交叉抗癌药药物被广泛用于有效的癌症治疗。基于这些考虑和以前的AIE研究，利用这一策略构建了一种包含顺铂和DOX的新型探针，可用于靶向细胞药物活化的双重药物跟踪和监测。体外结果表明前药选择性地用过度表达的αvβ3整联蛋白受体杀死癌细胞，而不损害正常细胞。此外，同时进行的DOX和顺铂激活导致协同抗癌作用。与多肽相似，PDC的缺陷之一是其循环稳定性差，会很快被肾脏清除。PDC必须在循环内保持稳定，以防止细胞毒性有效载荷提前释放并导致全身暴露。已经有研究利用不同的纳米颗粒来增强PDC的稳定性。PDC的另一个缺陷是目前口服给药效率低，需要通过静脉注射给药。不同研究正在尝试改进这一现象，包括通过不同修饰增强其化学和酶稳定性，以及使用以受控方式递送多肽和蛋白质的新纳米材料。多肽的由于其相对较小的尺寸，它们对肾脏的清除速度很快，口服生物利用度极其有限。这个问题已经通过各种方法来解决，例如化学修饰和物理技术(环化、化学修饰、制剂优化) 及通过纳米材料增强PDC的PK特性。这些已建立的方法已被证明可以通过改善细胞通透性、增强化学和蛋白水解稳定性、降低肾脏整体清除率等途径来改善多肽的ADME性质，从而延长循环半衰期。这为PDC进入临床试验提供了极大的潜力。PDC的治疗功效主要与药物的效力和组装的缀合物的靶向效率有关。因此，PDC应该具有某些特征：1) PDC中包含的肽必须选择性结合并以最佳亲和力与特定的受体结合，该受体存在于目标组织的细胞表面，而不是其胞质或细胞核内（即类固醇受体）。2) 所选受体应在癌细胞上独特表达或过表达（通常是正常细胞的3倍或更高）。3) 肽载体应以与药物或/和荧光团缀合可行的方式构建。在固相肽合成过程中，通常通过正交偶联在赖氨酸，半胱氨酸和谷氨酸上或在肽的游离N端发生缀合。但是，应仔细选择缀合位点，因为在肽结构微环境中诱导的扰动可能会导致其与靶向受体的结合亲和力/选择性消失。4) 应该仔细选择Linker，以使PDC达到最佳性能。错误的选择可能导致肽与受体的结合亲和力降低或/和药物治疗窗口的减少。另外，它应在血液循环中在酶学上稳定，以便有效地到达恶性肿瘤部位并在其微环境中释放有效载荷，从而降低脱靶毒性。5) 细胞毒剂应包含可以与肽链相连的适当官能团，如果不存在，则应考虑合理安装细胞毒剂的最终衍生物，以保持最初的细胞毒性的活性。Lutathera于2017年在欧盟上市，是目前上市的第一款PDC药物，Lutathera是一种Lu-177标记的生长抑素类似物，属于新兴的肽受体放射性核素疗法（PRRT），通过与一种称为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用，该生长抑素受体可能存在于某些肿瘤上。在与受体结合之后，药物进入细胞，释放辐射来损伤肿瘤细胞。2018年1月26日，FDA批准了诺华子公司法国Advanced Accelerator Applications 公司（先进加速器应用公司）Lutathera用于治疗影响胰腺或胃肠道的一类癌症，即胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。
去年，专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司Oncopeptides开发的多肽偶联药物melphalan flufenamide在美国经过FDA加速，获批上市，引发了一波PDC的关注热潮。而后10月22日，瑞典生物技术公司Oncopeptides AB (Nasdaq Stockholm: ONCO) 宣布决定撤回美国市场上市的治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的药物 Pepaxto ® (INN melphalan flufenamide)，由于其可能会增加死亡风险。该决定是在FDA进行互动和对话后做出的。Oncopeptides 还透露，它将关闭其在美国和欧洲的业务部门，并回归以研发为重点的战略。当天股价收盘暴跌77%。相较于其他偶联药物，多肽药物的技术和生产优势，注定了PDC药物具备更广的产业基础。不过，PDC药物同样存在挑战和门槛，如靶标多肽的筛选。大家对于RDC这个概念可能不太熟悉，但说到医学影像、放射疗法、氯化镭等，可能就熟悉很多，RDC药物其实就是这些诊疗手段或者治疗形式的另外一种创新展现形式。RDC虽然不似ADC药物那样火热，但其实已经有不少新药开发成功案例，尤其是近几年被FDA批准的RDC药物呈现逐渐增多的趋势，暗示着RDC赛道的药物开发可能正在升温。
放射性核素偶联药物（RDC）是一种新兴的肿瘤精准治疗药物，利用肿瘤抗原特异性的分子载体递送，引导放射性核素精准靶向肿瘤，进行近距离内放射治疗。RDC治疗肿瘤，除了直接损伤靶肿瘤细胞外，还具有旁观者效应、远端效应，因此在扩散性肿瘤中具有应用潜力。RDC的作用机制和治疗效应：（A）放射性标记抗体特异性靶向肿瘤表面的膜抗原后，放射性核素直接损伤DNA、线粒体DNA、细胞膜等。周围的细胞也通过交叉效应受到辐射。细胞损伤导致细胞因子、离子、ROS、RNS或外显体的分泌并释放到细胞外微环境中。（B）旁观者效应。微环境中释放的细胞因子和其他效应分子与细胞死亡受体结合，诱导邻近癌细胞死亡。（C）远端效应。受照射细胞分泌DAMPs能结合抗原提呈细胞的T细胞受体，通过结合CD4或CD8 T细胞激活免疫系统，攻击远端肿瘤细胞。近年来，RDC开发的视线逐渐转向实体瘤。但由于肿瘤血管异常导致输送困难，以及非靶器官毒性等问题，实体瘤的RDC开发面临着挑战。根据肿瘤类型和肿瘤抗原，选择合适的放射性核素和载体，对于优化和平衡治疗效果、增加肿瘤吸收剂量、降低非靶组织毒性至关重要。在过去10年，已发表多项RDC的临床试验，其中67%用于非实体肿瘤，33%用于实体肿瘤。非实体瘤中，淋巴瘤占绝大多数（92.5%）。实体瘤中，RDC覆盖的肿瘤类型和靶点更加多样化。临床开发阶段的RDC，放射性核素包括发射β射线的131I、90Y、177Lu、188Re，以及发射α射线的213Bi和211At；靶点包括血液肿瘤的4个靶点（CD20，CD22、CD33和CD66），以及实体瘤的12个靶点，但实体瘤的每个靶点都仅开展了1-2次临床试验。
除了诺华之外，其他公司也在积极布局RDC赛道，多款靶向PSMA的放射性疗法处于研发阶段的POINT Biopharma公司研发的另一款用于mCRPC的靶向放射配体疗法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）当前处于3期临床试验阶段，该疗法采用的PSMA配体与Pluvicto不同。此前的临床试验表明该药物对正常组织的辐射剂量处于安全范围内，对红髓的辐射低有望用于联合治疗。另一制药巨头拜耳也对RDC药物进行了布局。在其公开的管线中，肿瘤临床早期的在研产品共计11款（不含上市药物的新适应症研究），RDC药物便占据了4席，足见拜耳对RDC药物的重视。拜耳RDC药物的靶标主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，适应症也涵盖了血液瘤和实体瘤。由于RDC药物尚未得到广泛关注，加上技术难度和政策壁垒，国内布局企业十分少见。远大医药是国内RDC领域的领头企业；自2018年开始，通过坚持全球化布局的发展战略，远大医药联合Sirtex、参股公司Telix以及日前合作的德国ITM公司，在抗肿瘤领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台，在全球核药领域实现了全产业链——研发、生产、销售、监管资质等多领域的全方位布局。公司重点布局的放射性药物诊疗平台现已拥有10款全球创新产品，包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物，涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的6种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌、胶质母细胞瘤、胃肠胰腺神经内分泌瘤及恶性肿瘤骨转移等。远大医药钇[90Y]微球注射液产品已经正式在国内获批上市，据了解，目前国内多家医院已经具备钇[90Y]微球注射液使用条件或正在积极准备，包括中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等。另外，2019年启德医药与米度生物开启放射性核素偶联物开发战略合作；拟整合启德医药国际领先的定点生物偶联平台及米度生物在同位素标记和分子影像新药转化研究领域的独特优势，共同开发用于肿瘤快速诊断和精准靶向治疗的系列新型放射性核素偶联物。相较于热门靶标渐显拥挤的ADC药物，RDC药物为我们提供了另外一种形式。RDC药物的治疗潜力仍然有待挖掘，其在机制药物上可以与多种抗肿瘤药物协同，如小分子细胞周期抑制剂（CDK4/6、PARP、Wee1），因此也存在联合治疗增效的可能。随着国际制药巨头的加入和产品布局，RDC药物有望成为新的高速发展赛道。SMDC对于大家而言相对陌生，布局企业的数量以及靶点的丰富程度与ADC也相差甚远。小分子偶联药物（SMDC）的结构包括小分子靶向配体、连接基和细胞毒分子（有效载荷）三个部分，其和ADC最大的区别在于靶向配体部分，ADC药物的配体是大分子抗体, 与抗原结合，而SMDC的配体是与转运蛋白高选择性结合，是分子量比较小的一个有机官能团。而小分子配体也决定了SMDC不一样的药代动力学特点，其容易渗透并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，同时不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，从而减少对正常细胞的毒性。”来源：Network of Cancer Research
小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）通常也是由靶向分子、连接臂（Linker）和效应分子（细胞毒、E3连接酶等）构成。事实上，由于目前偶联药物领域的过度细分，导致不同概念药物之间也存在交叉。2012年，默沙东与Endocyte达成十亿美元的合作，共同开发Vintafolide。Endocyte产品Vintafolide曾获得有条件上市，但在临床Ⅲ期研究失败后退市。随后默沙东宣布终止Vintafolide的合作开发。2018年，诺华以21亿美元的总价收购Endocyte，获得SMDC药物177Lu-PSMA-617。77Lu-PSMA-617是由PSMA靶向配体和放射性同位素（放射性粒子）偶联而成，曾被FDA授予治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的突破性药物资格，其治疗前列腺癌关键3期VISION研究结果显示：在进展性PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，与标准护理（SOC）相比，177Lu-PSMA-617联合SOC显著改善了总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS）。2022 年 4 月 8 日获悉，CDE 官网显示，赛生医药注射用 PEN-866 钠临床申请获国家药监局受理。PEN-866 是赛生药业开发的一款小分子偶联药物（SMDC），目前正在美国开展针对实体瘤的 II 期篮式试验。在作用机制上，SMDC和ADC药物也是高度一致。以靶向叶酸受体的SMDC药物为例，SMDC药物并不能像正常细胞吸收叶酸那用通过还原的叶酸载体通道进入细胞，而是像ADC药物一样，通过与高亲和力的叶酸受体结合，以内吞形式进入细胞，然后裂解释放细胞毒性分子，发挥杀伤作用，而叶酸受体再次循环至细胞表面。可以看出，SMDC药物与ADC药物无论是在分子构成、作用机制甚至相关药物要求方面等都有着诸多共通。因此，在SMDC药物的研发过程中，参考一些ADC药物的研发经验和方法，说不定也可以获益良多。SMDC药物的研发也经历过临床失败、药物退市的至暗时刻，默沙东、诺华、拜耳等跨国药企的加入也未能带领SMDC药物走向辉煌，SMDC药物的管线布局相比ADC也显得十分清冷，或许也只能再次迎来历史性突破之后，才能再次激发业界兴趣。目前，SMDC药物管线中的活跃产品较少，靶点多样性严重不足，主要集中在叶酸受体。来源：研发客
段建新博士创建的深圳艾欣达伟专注于小分子靶向偶联创新药研发。今年1月，公司基于AKR1C3酶活化前药平台自主开发的小分子靶向偶联新药获得NMPA默示许可进入临床试验，适应症为恶性实体瘤；成为国内SMDC研发领先者。2020年3月，赛生药业获得Tarveda的PEN-866在大中华地区的开发和商业化许可，今年赛生医药注射用PEN-866临床申请获国家药监局受理。 PEN-866是赛生药业开发的一款小分子偶联药物(SMDC),目前正在美国开展针对实体瘤的II期篮式试验。
PEN-866通过可选择性的小分子与细胞内靶标热休克蛋白90（HSP90）结合，将毒素拓扑异构酶抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38携带至肿瘤中积累并滞留，SN-38随着时间的推移被切割释放，避免了伊立替康（代谢出SN-38）全身暴露导致的不良反应。临床数据显示，PEN-866在推荐剂量下（175 mg/m2），未观察到 DLT，仅1位患者经历了无并发症的G3级一过性中性粒细胞减少症，相较于伊立替康高达53.8％的≥3级的中性粒细胞减少事件而言，安全性优势显著。
目前SMDC药物研发整体还处于早期探索阶段，未来可能有更多公司参与其中，不断改善现有产品的技术瓶颈。虽然许多创新尚未在临床方案中得到验证，但这一领域的研究为我们提供了许多令人鼓舞的结果。相信偶联药物未来将会迎来更加辉煌的前景。
病毒样药物偶联物（virus-like drug conjugates, VDC）是采用将病毒衣壳设计为非感染性蛋白质纳米颗粒（病毒样颗粒，VLP)作为高效递送载体的偶联药物形式。基于美国国立癌症研究所（NCI）癌症研究中心的John Schiller博士的研究成果，Aura Biosciences成为VDC领域先行者。Aura Biosciences是一家临床阶段的生物技术公司，正在开发新型VDC疗法，用于治疗多种肿瘤学适应症。Aura采用源自人乳头瘤病毒或HPV的VLP选择性地附着在修饰的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）表面，实现与实体肿瘤细胞或转移灶结合，而不与正常组织结合的目的。AU-001正是这种机制的VDC产品，病毒样成分选择性地结合HSPG，偶联的红外光激活细胞毒药物被激活后，选择性破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞急性坏死的同时激活免疫系统产生抗肿瘤应答。2022年3月21日，Aura Biosciences宣布欧盟委员会已授予其首个病毒样药物偶联物（VDC）候选产品AU-011孤儿药资格，用于治疗葡萄膜黑色素瘤。葡萄膜黑色素瘤的资格认定包括脉络膜黑色素瘤以及虹膜和睫状体的黑色素瘤，其中脉络膜黑色素瘤约占葡萄膜黑色素瘤的90%。2021年底，Aura Biosciences公布了AU-011在不确定病变（ILs）和脉络膜黑色素瘤（CM）中的临床数据，包括玻璃体（IVT）注射给药的1b/2期的最终安全性和有效性数据，以及使用脉络膜上（SC）给药的2期更新安全性结果。▲统计学上显著的肿瘤生长率降低（图片来源：Aura官网）▲大多数患者实现肿瘤控制（图片来源：Aura官网）这为不确定病变或脉络膜黑色素瘤患者的进一步临床开发提供了高度的信心。VDC作为新型偶联药物除Aura Biosciences外，目前未见到其他公司积极布局；或许未来会随着AU-011的顺利推进，逐渐进入大家视野。抗体寡核苷酸偶联物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）是指利用抗体将治疗性寡核苷酸（siRNA、PMO等）递送至特定细胞或组织，从而减少治疗患者疾病所需的药物量以及解决不可靶向和寡核苷酸递送问题。寡核苷酸与靶向配体的偶联还可以改善寡核苷酸（治疗性RNA或DNA分子）的药代动力学特性并扩大其应用范围。从技术上说，AOC采用的是抗体作为递送介质，也可以认为小分子（包括多肽）、蛋白质（酶）等也能实现相关功能。如果细分，仅以寡核苷酸为载荷的药物也会衍生出多种概念性产品。Avidity基于这项理念开发了AOC产品AOC1001，用于治疗强直性肌营养不良型1型（DM1）疾病，并在2021年下半年开展相关临床研究。AOC1001由3部分组成：靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA，适应症为DM1。TfR1在细胞表面广泛表达，可将铁转运到细胞中。肌肉细胞需要大量的铁，这使得TfR1用于递送药物到肌肉细胞特别有用。AOC1001设计原理为通过敲低突变的DMPK的表达水平来释放MBNL使其发挥正常功能来治疗疾病。muscleblind样蛋白（muscleblind-likeproteins，MBNL）最先是在果蝇中发现的，这些RNA结合蛋白在肌肉和眼睛的发育过程中发挥了重要的功能，也在人类DM的发病过程中扮演了关键角色。核酸药物被誉为继大分子生物药的第三次生物制药浪潮，Avidity Biosciences通过TfR1抗体深耕肌肉疾病的各种罕见病，扩大了其适应症，值得国内创新药公司借鉴。AOC也属于典型的组合式创新，一个靶点的抗体结合不同的siRNA可以治疗不同的肌肉及其它罕见病，这种深度布局也突显其价值所在。这种组合式创新可能走出完全不同的差异化创新路线，对于国内刚起步的创新药企业尤其如此。抗体细胞偶联药物（ACC）在近年也开始受到更多药企关注。抗体细胞偶联药物ADC与CAR-T的作用类似，起到为细胞疗法提供靶向的作用。区别在于，抗体细胞偶联药物只需化学反应偶联，不需要基因改造。这种强大的细胞治疗开发新方法有可能通过解锁多个受体信号通路，显著增强oNK细胞和γδT细胞识别和参与肿瘤的能力。这可能使ACC-oNK疗法克服阻碍细胞疗法有效靶向实体瘤的挑战。美国生物科技公司育世博生技（Acepodia）正在重点布局ACC管线（Antibody-Cell Conjugation）、目前有多款ACC药物在开发中；2020年7月，药明巨诺与Acepodia达成合作，引进后者研发的两款抗体细胞偶联药物ACE1702和ACE1655。Acepodia的主要技术负责人为Sonny Hsiao，ACC技术源自其之前所在斯坦福大学Everett Meyer教授课题组的研究。根据该实验室发表的文章，该技术分别以5' NHS ester ssDNA linker偶联抗体和细胞表面蛋白的氨基，两个linker反应形成双链DNA，从而完成免疫细胞与抗体的偶联。ACC药物目前国外研发管线并不多，国内除了药明巨诺引进外，尚无其他公司跟进布局的报道。或许能成为创新药公司差异化竞争的机遇。抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）
抗体免疫刺激偶联药物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）的技术要求与ADC非常类似，不同的是，ISAC载荷为先天免疫激动剂或调节剂，能够实现将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤的能力。同时，与肿瘤微环境激活偶联药物(TMAC)部分功能相似，都是通过调剂免疫刺激和微环境，实现激活免疫杀伤和治疗敏感的作用。目前，涉及此类机制的药物主要包括Toll样受体激动剂（TLR）类ISAC药物SBT6050、SBT6290、BDC-1001；STING激动剂ISAC药物XMT-2056，Treg细胞调节ISAC药物ADCT-301等。不过，这类药物很多也被企业自己定义为ADC药物，或许也是因为药物外在表现和技术上两者并无过多差异。前沿的技术伴随的超高研发风险也不容小觑。2021年12月6日，Bolt Therapeutics在ESMO IO会议上披露了旗下免疫刺激ADC药物BDC-1001的临床数据，BDC-1001在40名肿瘤患者中仅实现了2.5%的客观缓解率，远不及预期，公司股价当天下跌56%。去年信达生物与纳斯达克上市企业 Bolt Biotherapeutics,Inc. 共同宣布，双方达成新药研究开发协议，将共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物 (ISAC) 候选药物。Bolt 核心候选药物 BDC-1001，即为一款基于 Boltbody™平台的 ISAC，由抗 HER-2 曲妥珠单抗 (trastuzumab) 生物类似药，通过非可降解连接子 (a non-cleavable linker) 与 Bolt 专有 TLR 7/8 双激动剂偶联，用于治疗 HER2+阳性实体瘤。Bolt 在同步推进 BDC-2034，一款抗癌胚抗原 (CEA) 的 ISAC，以及其他免疫肿瘤治疗管线。除信达外，恒瑞、百济、启德医药也布局了免疫刺激 ADC，自主研发抗体偶联 TLR7 激动剂或抗体偶联 TLR7/8 激动剂。抗体片段偶联药物（FDC）
抗体片段偶联药物（Antibody fragment-drug conjugates ，FDC） 顾名思义，就是使用更小的抗体片段（单链scFv）替换更大的抗体分子。通常认为，抗体片段相对容易发现，并且可以采用生物工程技术，实现更高的DAR。2020年，Antikor Biopharma的首席科学家、首席执行官兼运营官Mahendra Deonaria博士与亿胜生物科技（01061.HK）首席科学家薛琦博士，于华人抗体协会旗下期刊、牛津大学出版社出版的《Antibody Therapeutics》（《抗体药物》）杂志，发表了题为“Tackling solid tumour therapy with small-format drug conjugates”（片段偶联药物治疗实体癌症）的研究论文。文章分享了一种新的ADC药物技术，即抗体片段偶联药物技术（FDC）。抗体生物聚合物偶联物（ABC）
ABC（Antibody-biopolymer Conjugate）即抗体-生物聚合物偶联物，代表药物是由Kodiak Sciences开发的KSI-301。KSI-301是基于该公司专有的ABC技术平台开发的一种新型抗VEGF生物制剂，被设计用于提高药物在眼组织内的持续时间，以此提高疗效、减少注射次数，目前正被开发用于治疗视网膜血管疾病和预防糖尿性眼病患者的视力丧失。
不过新技术并不会一帆风顺，2022年2月，Kodiak Sciences公布KSI-301用于治疗先前未接受治疗的新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性（wAMD）患者的IIb/III期试验未能达到主要疗效终点。受此消息影响，该公司股价大跌80%。Kodiak Sciences分析认为，此次失败的一个重要原因是方案用药间隔过长。此外，覆盖新生血管年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）等适应症的第2项关键临床试验BEACON数据预计将在2022年Q3公布，仍值得期待。抗体降解偶联药物（ADeC）
ADeC（Antibody-degrader Conjugate）即抗体-降解子偶联物，目前处于早期研发阶段。它的技术原理是将蛋白质降解剂作为payload，兼具ADC的肿瘤特异性和PROTAC分子催化剂量下对低表达的适用性，用于治疗实体瘤。ADeC代表药物是由Orum Therapeutics开发的ORM-5029，2021年6月23日，Orum Therapeutics宣布完成8400万美元的Ｂ轮融资。Orum开发的抗体偶联新降解剂（Antibody neoDegrader Conjugate，AnDC）技术平台能靶向“不可成药”的靶点。它具有抗体偶联药物（ADC）特异性靶向肿瘤细胞的特征，能将一种新型蛋白降解剂作为有效载荷精准地递送到细胞内部，以降解细胞内靶蛋白。
以上图片来源于：Orum Therapeutics官网
去年瑞士公司Debiopharm和韩国Ubix Therapeutics联合宣布达成合作研究，将结合两家专有的技术平台Multilink™和Degraducer®开发抗体降解偶联药物（Antibody Degraducer Conjugates ，ADeC)。这项合作刚刚开始，或许相关药物尚未展开研究。但是，基于双方的平台技术可以预测，将要开发的ADeC药物会是一款将载荷替换为降解分子的抗体偶联药物，或许也会同时携带其他载荷实现协同作用。ADeC目的也是将降解分子携带至靶位置，避免全身暴露，甚至克服一些Protac分子潜在成药性问题，如理化缺陷、特异性、PK等。核酸适体偶联药物（ApDC）
ApDC就是把ADC其中的抗体(Antibody)换成适配体(Apdamer)，连接子负责连接适配体与药物分子，药物则发挥疗效，而适配体作为识别配体，指导治疗药物靶向疾病部位或调节靶向生物标志物的生物学功能。核酸适配体（aptamer）是利用基于活细胞的指数富集配基系统进化技术（Cell-SELEX）筛选得到的寡核苷酸序列，该序列可以与多种类型的靶标进行高亲和力和特异性的结合。2)毒素或免疫原性较低的抗原无法找到相应的抗体，但可以考虑适配体；3)核酸的固相合成技术比较成熟，成本较低，而且批次差异很小；适配体常常与多种疗法联用，如化疗、光疗、毒素、基因疗法、疫苗等。迄今为止，研究者们设计和发展了多种核酸适配体-药物偶联物以及核酸适配体功能化纳米药物，并已证实它们具有显著促进药物在肿瘤病灶富集的潜力。尽管具有这些独特的优势，但核酸适配体-药物偶联物对核酸酶的敏感性导致了其体内半衰期较短，以及非特异性蛋白质吸附导致了核酸适配体功能化纳米药物欠佳的药代动力学行为，这些问题限制了基于核酸适配体抗肿瘤药物在体内的广泛实施。陈小元教授等人在Bioconjugate Chemistry上发表了一篇介绍ApDC的综述。下面有原文链接，有兴趣的可以了解一下。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.5b00291
国内近年也有很多相关的研究成果文章发布；上海交通大学分子医学研究院谭蔚泓院士和刘尽尧研究员团队设计并制备了一种新类型的核酸适配体-多药偶联物，凭借多个药物分子所带来的强疏水性，触发其自组装形成纳米胶束。纳米颗粒的形成阻碍了核酸酶与位于胶束壳层核酸适配体的结合，从而显著增强其对核酸酶的抵抗性。同时，通过共组装技术，制备含有PEG-多药偶联物类似物的杂化胶束。胶束壳层中PEG的引入可以有效抵抗血浆蛋白的非特异性吸附，从而显著延长自组装胶束的血液半衰期，并进一步提高肿瘤病灶的富集。作者进一步通过体内外实验对优化后的ApMDC纳米胶束进行了系统性的抗肿瘤药效评估。动物实验结果表明该胶束可以增强肿瘤细胞的免疫原性死亡，从而显著增强荷瘤小鼠免疫检查点阻断的特异性抗肿瘤免疫反应。ApMDC纳米胶束为药物偶合物和纳米药物的结构-功能优化提供了一个通用平台，为提高药物的抗肿瘤效果提供了一种替代方案。BESTᵀᴹ平台
BESTTM是同宜医药自创的技术平台之一。BESTTM药物由双配体加连接子和杀伤肿瘤的载药组成。BESTTM是广谱、高选择性、高穿透性的分子药物递送系统。BESTTM药物进入人体后随循环系统迅速抵达全身和肿瘤组织，正常组织中的BESTTM药物在24小时内被清除，显示良好的安全性。药物选择性富集到肿瘤组织中。首先BESTTM快速穿透进入实体瘤内部，接着BESTTM特异识别实体瘤细胞上过度表达的两个受体，选择性结合于肿瘤细胞。BESTTM利用两个配体与受体结合的协同效应，非常牢固地结合在肿瘤细胞膜表面，最终通过内吞实现在肿瘤内部的富集。在有两个靶点同时高表达的肿瘤中，药物不但可以快速渗透肿瘤组织，并可以在肿瘤细胞中富集，形成肿瘤细胞药物浓度高于肿瘤间隙，远远高于血流中的药物浓度。药物经受体介导的主动内吞进入细胞，公司第一个产品CBP-1008通过受体介导的内吞进入细胞的速度远高于对照抗体内吞的速度。在溶酶体的作用下，释放受体和载药，受体返回到细胞表面，被循环利用。药物循序杀伤肿瘤组织，30天内可观察到肿瘤完全消失。在同时表达双受体的小鼠移植瘤模型中，BESTTM药物均显示出迅速而显著的抗肿瘤药效。体积2000立方毫米的肿瘤给药后，肿瘤体积迅速缩小，最终消失。在PDX模型中，在小鼠停药5个月后，依然没有肿瘤复发的现象。BESTTM技术把不可用的两个单靶点，变成一对理想的双配体靶点。在有双受体表达的细胞上，BESTTM平台药物比单个受体的偶联药物的亲和性高很多，且受内源性配体的竞争性结合的影响较小。BESTTM技术可以通过肿瘤组织的快速穿透和富集， 实现出色的疗效。而且，我们的药物在循环系统里，很快被代谢清除。这种代谢可以通过设计来控制，让药物大部分从肾脏代谢清除，从而减少肝毒风险。
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
