Nature：为什么人年龄越大，越容易患癌？

衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程。随着时间的流逝，人体的器官、肌肉会逐渐衰老，一些疾病也伴随着年龄的增长而发生，包括癌症、糖尿病、心血管疾病等。

端粒，是DNA的非编码重复序列，位于染色体末端，发挥如“安全帽”般的保护作用，防止基因组的损坏。端粒长度被认为是生物衰老的一个指标，每次细胞复制都会丢失50-100个DNA碱基。一旦端粒变得太短，细胞就不能再分裂，甚至可能死亡。

那么，为什么随着年龄的增加，人越来越容易患癌症呢？

2023年2月8日，美国索尔克生物研究所的研究人员在" Nature "期刊发表了一篇题为" Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis "的研究论文。

该研究发现，随着年龄的增长，端粒逐渐缩短，当端粒变得非常短时，它们会与线粒体交流，并引发炎症反应，促进自噬过程，从而摧毁可能癌变的细胞。然而，当这一通路出现障碍，可能癌变的细胞就能够逃避自噬过程，实现癌变并永生。

此前，该研究团队发现，当端粒缩短到无法再保护染色体免受损坏的程度时，就会发生“复制危机”，细胞就会死亡。而机体就会启动自噬过程，清除受损细胞，包括端粒非常短和基因组不稳定的细胞，这被认为是防止癌症形成的强大屏障。

然而，人们对调节这一重要肿瘤抑制屏障发生的机制知之甚少。

在该研究中，研究人员分析了在端粒极短的“复制危机”期间，依赖自噬的细胞死亡程序是如何激活的。

通过人类皮肤细胞进行基因筛查，研究人员发现了相互依赖的免疫感应和炎症信号通路，就像免疫系统对抗病毒的通路一样。尤其是，这一过程需要端粒和线粒体交流。

具体来说，当端粒极度缩短时，极短的端粒合成并发出RNA分子，以独特的方式激活了线粒体外表面的免疫传感器ZBP1和MAVS。通常，在这一过程中，机体会启动自噬过程，清除受损、有癌变可能的细胞。

极端的端粒通过ZBP1介导炎症反应

这意味着，在衰老的过程中，端粒、线粒体和炎症之间具有重要联系。

然而，如果这一通路出现障碍，细胞就可能绕过“复制危机”，从而避免被自噬过程清除，并在通路功能不正常时发生癌变。

研究人员表示，端粒、线粒体和炎症是衰老的三个标志。研究结果表明，极度缩短的端粒向线粒体发出RNA信息，引起炎症反应，这表明需要研究这些标志之间的相互作用，以充分了解衰老，并可能进行干预，从而增加人类的健康寿命。

此外，研究人员继续说到，癌症的形成不是一个简单的过程，是一个多步骤的过程，需要整个细胞发生许多改变。更好地理解端粒和线粒体的复杂分子机制，有助于未来开发新的癌症治疗药物。

下一步，研究人员计划进一步研究这些通路的基础，并探索靶向这些通路预防或治疗癌症的潜力。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05710-8