Nature：新发现！唤醒沉睡的“古代DNA元素”激活免疫反应治疗癌症

人类在数百万年的进化中已从我们的DNA中获得了一系列“沉默”的重复元素，但目前尚不清楚它们的用途或目的是什么。作为基因组考古学家的Carvalho博士着手研究这些“DNA文物”的功能，并发现在适当的条件下它们可以被重新激活并刺激我们的免疫系统。

2020年10月21日，多伦多大学De Carvalho博士及其团队在" Nature "上在线发表了题为"Epigenetic therapy induces transcription of inverted SINEs and ADAR1 dependency"的研究论文。

该研究表明，DNA中古老的嵌入元素可以激活强大的免疫反应，即使癌细胞表现出被感染状态的能力，从而激活免疫系统来像感染一样抵抗癌症。将表观遗传学疗法与ADAR1抑制剂相结合代表了一种有前途的癌症治疗策略。

为了直接鉴定药物诱导的免疫原性修饰，进行了MDA5保护分析，然后进行RNA序列分析，Alu修饰元素占治疗诱导的免疫原性RNA的88.72％，结果表明，尽管在DNMTi处理后诱导了许多dsRNA种类，但是表观遗传疗法诱导的免疫原性dsRNA的主要来源是Alu元件。

IR-Alus是通过5-AZA-CdR处理诱导的免疫原性RNA的主要来源

接下来，研究了DNMTi处理如何诱导IR-Alu元素的表达。在人类基因组中检测到746470个IR-Alu对，其中约55％来自内含子，43％来自基因间区域。调查了免疫原性IR-Alus的Alu亚家族的分布观察到活性更高的AluS子家族的富集和更古老的AluJ。

5-AZA-CdR处理诱导的基因组分布和调控特征IR-Alus

研究测试了表观遗传疗法是否可以激活ADAR1编辑活性，发现，用5-AZA-CdR进行的治疗导致MDA5保护的Alus的全基因组编辑增加，而ADAR1的消耗消除了这种作用。这些结果表明，DNMTi处理刺激ADAR1转录和编辑，从而导致不稳定的免疫原性IR-Alu dsRNA。

ADAR1抑制免疫原性Alus

为了评估ADAR1耗竭方式如何影响经5AZA-CdR处理的样品，进行了RNA序列分析。ADAR1耗竭后，其他两种用5-AZA-CdR处理的CRC细胞系中ISGs的表达也得以增强。此外，通过过表达ADAR1的干扰素诱导型亚型的细胞观察到，5-AZA-CdR诱导ISGs表达和dsRNA形成的能力有所提高。

ADAR1消耗与5-AZA-CdR的抗肿瘤作用协同作用

总之，ADAR1限制了癌细胞中DNMTi处理诱导的病毒模仿反应，充当负反馈回路。从而限制了病毒对表观遗传疗法的模仿反应。患者来源的癌细胞中ADAR1的耗尽增强了表观遗传疗法的功效，抑制了肿瘤的生长并减少了癌症的发生。

研究解释了一些癌细胞如何对此进行防御并保护自己免受我们的免疫系统侵害，这些发现开辟了癌症治疗的新领域。使我们有机会利用古老的重复性DNA元素来对抗癌症，将表观遗传学疗法与ADAR1抑制剂相结合代表了一种有前途的癌症治疗策略。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2844-1

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