衰老是一个导致组织功能障碍和死亡的退化过程。一个被认为是老化的原因是表观遗传噪音的积累，干扰基因表达模式，导致组织功能和再生能力下降。随着时间的推移，DNA甲基化模式的变化构成了衰老时钟的基础，但老年人是否保留了恢复这些模式所需的信息，如果是，这是否能改善组织功能？
2020年12月3日，哈佛医学院的科学家们在国际顶刊" Nature "上在线发表了" Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision "的研究，该研究登上Nature封面。
该研究是首次证明可以将复杂的组织安全地重编程到更早的年龄。通过倒转视网膜上老化的眼细胞的时钟以重新捕捉年轻的基因功能，让小鼠由衰老导致的受损视力重获新生，研究还成功地逆转了青光眼所致的小鼠视神经损伤，并成功地恢复了小鼠的视力。
人体中的大多数细胞都包含相同的DNA分子，但功能却多种多样。为了达到这种专业化程度，这些细胞必须仅读取其类型特异性的基因。这种调节功能是表观基因组的职责范围，表观基因组是一种以特定模式打开和关闭基因而不会改变基因基本DNA序列的系统。
该理论假设表观基因组随时间的变化会导致细胞读取错误的基因并发生故障，从而导致衰老。对表观基因组最重要的变化之一是DNA甲基化，这是一个将甲基固定在DNA上的过程。DNA甲基化的模式是在胚胎发育过程中产生的，以产生各种细胞类型。随着时间的流逝，DNA甲基化的年轻模式消失了，应打开的细胞内基因被关闭，反之亦然，从而导致细胞功能受损。这些DNA甲基化变化中的某些变化是可以预测的，并已用于确定细胞或组织的生物学年龄。
但是，DNA甲基化是否能驱动细胞内与年龄相关的变化，目前尚不清楚。在当前的研究中，研究人员假设，如果DNA甲基化确实控制了衰老，那么擦除其一些足迹可能会逆转活生物体内细胞的衰老，并使它们恢复到更早的年轻状态。
克服逆转衰老的障碍
该研究的作者开发了一种可以安全逆转活体动物细胞年龄的基因疗法。
他的工作建立在诺贝尔奖获得者Shinya Yamanaka的发现之上，Shinya Yamanaka识别出四种转录因子，Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，这些转录因子可以清除细胞上的表观遗传标记，并使这些细胞恢复到原始胚胎状态，从中可以发育成任何其他类型的细胞。
经过OSK表达治疗的青光眼与治疗前相比（灰），视神经细胞的电信号水平得到恢复（蓝）
然而，当用在成年小鼠身上时，这四种转录因子因子也能诱导肿瘤生长，使这种方法不安全。其次，这些因子可以将细胞状态重置为最原始的细胞状态，从而完全抹去细胞的身份。
不同的是，研究人员去掉了基因c-Myc，只传递了剩下的三个转录因子基因Oct4、Sox2和Klf4。改进后的方法成功地逆转了细胞衰老，而不促进肿瘤生长或失去其特性。
基因治疗在视神经再生中的应用
在该研究中，研究人员针对的是中枢神经系统中的细胞，因为它是人体受衰老影响的第一部分。出生后，中枢神经系统再生能力迅速下降。
为了测试幼年动物的再生能力能否传授给成年小鼠，研究人员通过AAV将修改后的三个基因组合导入成年视神经损伤小鼠的视网膜神经节细胞。
OSK诱导损伤后长距离轴突再生
结果，这种治疗使损伤后存活的视网膜神经节细胞数量增加了2倍，神经再生增加了5倍。
青光眼逆转与年龄相关性视力丧失
研究人员计划了两组实验：一组测试三基因鸡尾酒是否能恢复青光眼引起的视力下降，另一组测试这种方法是否能逆转因正常衰老而导致的视力下降。
在一个青光眼小鼠模型中，这种治疗导致了神经细胞电活动的增加和视力的显着提高，这是通过动物在屏幕上看到移动的垂直线的能力来衡量的。值得注意的是，在青光眼引起的视力下降已经发生之后，才这样做的。
这种新方法成功地逆转了小鼠视力下降的多种原因，而无需视网膜移植，代表了再生医学中一种新的治疗方式。
这种疗法在12个月大的老年老鼠身上也有同样的效果，这些老鼠由于正常衰老而视力下降。老年小鼠经治疗后，视神经细胞的基因表达模式和电信号与年轻小鼠相似，视力得以恢复。
当研究人员分析处理过的细胞的分子变化时，他们发现了DNA甲基化的逆转模式，观察结果表明，DNA甲基化不仅仅是衰老过程中的一个标志，而是一种驱动衰老的活性剂。
研究小组说，这项成就是成功扭转青光眼引起的视力丧失的首次成功尝试，而不仅仅是阻止其进展。如果通过进一步的研究加以复制，该方法将为疗法促进各种器官的组织修复以及逆转人类衰老和与年龄相关的疾病铺平道路。
如果该发现在进一步的动物实验中得到证实，他们可以在两年内开始临床试验，以测试这种方法对青光眼患者的疗效。该研究目前没有发现任何副作用。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4
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