导读
局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助靶向治疗是医学界探索的新征程，基于EGFR突变的TKI药物新辅助治疗取得较大进展，罕见靶点的新辅助治疗也取得了一定的进展，其中ALK靶点的新辅助治疗最为显著。塞瑞替尼作为二代ALK抑制剂，已在ALK阳性晚期NSCLC中展现出优越疗效，在局部晚期NSCLC的新辅助靶向治疗中的有效性和安全性已有相关研究报道。肺腺鳞癌（Adeno squamous carcino，ASC）是一种罕见的非小细胞肺癌（NSCLC），占肺癌的0.4%-4%。腺鳞癌的定义是指肿瘤包含腺癌（Adenocarcinoma，ADC）和鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）部分，每一种成分至少占肿瘤的10%。肺腺鳞癌的预后通常比肺腺癌和鳞状细胞癌差，其起源和治疗还存在争议。针对ALK阳性的局晚期肺腺鳞癌，是否能从塞瑞替尼新辅助治疗中获益缺乏临床证据。
近日，吉林大学中日联谊医院王跃教授、王振兴教授团队与世和基因合作，报道了1例ALK阳性局晚期腺鳞癌患者的诊疗病例，该患者在进行了1个周期的新辅助化疗疗效不佳后选择塞瑞替尼进行2个周期的新辅助靶向治疗，肿瘤消退显著，实现了R0切除。基线活检样本采用世和基因初得康®（14基因）检测到典型的EML4-ALK融合，丰度为26.2%。术后组织采用世和一号®大Panel（425基因）检测到丰度为 2.3% 的 EML4-ALK 融合，与治疗前基线活检相比，丰度显著降低，提示新辅助治疗疗效，并在术后一年内对血浆进行了3次 ctDNA 监测，未发现肿瘤特异性突变，从分子层面提示未复发。研究成果发表于Thoracic Cancer（IF=3.223）。
案例
一名34岁男性非吸烟者在患病期间没有明显症状，PET-CT显示右肺上叶肿瘤和右上气管旁淋巴结肿大。CT引导活检病理评估后，患者被诊断为IIIB期肺腺癌（ADC，cT3N2MO）。活检样本NGS检测到EML4-ALK融合（EML4:exon6-ALK:exon20），等位基因频率为26.2%。新辅助化疗（培美曲塞800mg，卡铂AUC=5）首次给药一个周期后，随访CT扫描显示肿瘤没有缩小。因此，选择二代ALK TKI抑制剂塞瑞替尼（450mg/天）作为新辅助靶向治疗，一个周期（4周）后胸部CT显示疾病部分缓解（PR），肿瘤缩小38%。2个周期的塞瑞替尼新辅治疗后肺肿瘤进一步缩小 55%，同时SUVmax降低（28.04 vs. 9.51），肿大的淋巴结也消退了（图1）。
图1 新辅助治疗期间的影像学检查
在最后一次塞瑞替尼用药后 7 天进行电视辅助胸腔镜手术 (VATS) 右上肺叶切除术，实现了完全手术切除 (R0)，手术过程中只有轻度粘连和少量术中出血 (图2)。
图2 术中（右肺）的图像显示只有轻微的粘连和少量的血液渗漏
术后病理检查显示肿瘤广泛坏死，残留肿瘤细胞少于10%，提示主要病理缓解（MPR）。但术后免疫组化（IHC）检查显示腺癌细胞（ACC）和鳞状细胞癌细胞（ SCCC）在原发性肺肿瘤（图 3b；30% ACC，CK7+；70% SCCC，P40+，P63+）和转移性淋巴结部位（图 3c；60% ACC；40% SCCC）中共存，均呈 ALK 阳性蛋白质表达。因此，最终诊断为IIIA期ASC（ypT1cN2MO）。通过世和一号®大Panel在术后标本中检测到EML4-ALK融合，与治疗前基线活检相比，等位基因频率显著降低（2.3% vs. 26.2%）。该患者术后7天继续按原方案口服塞瑞替尼（450mg/天）。每三个月做一次CT检查，未见肿瘤复发迹象，术后一年内对其体外血浆进行3次ctDNA检查，未发现肿瘤特异性突变，也从分子层面提示未复发。
图3. 苏木精-伊红 (HE) 染色和免疫组织化学 (IHC) 图像（100 倍放大）
结语
1例术后被诊断为肺腺鳞癌的患者，通过NGS（初得康®+世和一号®）检测到了典型的EML4-ALK融合，进行了1个周期的新辅助化疗疗效不佳后选择二代ALK TKI抑制剂塞瑞替尼进行2个周期的新辅助靶向治疗，原发肿瘤缩小55%，肿大的淋巴结消退了，实现了R0切除。术后塞瑞替尼辅助治疗，每三个月做一次CT检查，未见肿瘤复发迹象，术后一年内对其体外血浆进行3次ctDNA检查，未发现肿瘤特异性突变，也从分子层面提示未复发。该病例表明塞瑞替尼新辅助治疗ALK融合ASC患者的可行性，体现了NGS对指导NSCLC罕见亚型新辅助靶向治疗及术后MRD监测的价值。
参考文献：
Mai S, Wang Y, Wang X, Yang W, Gao H, Xu Z, Xu L, Xu L, Ou Q, Chen H, Wang Z. Neoadjuvant ceritinib treatment in ALK-rearranged locally advanced adenosquamous carcinoma: A case report. Thorac Cancer. 2022 Jul 12. doi: 10.1111/1759-7714.14558. Epub ahead of print. PMID: 35818908.
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作者：Martian 审核：胖胖的鹏 排版：Moro
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基于ATG-Seq等液体活检技术的CALIBRATE系列多癌种围术期大型临床研究成果相继发表。2021年5月，前瞻性多中心早中期肠癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-CRC）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年9月，液体活检预测直肠癌新辅疗效的大型临床研究（CALIBRATE-RC-nCRT）成果发表于PLoS Med（IF=11.6）；2021年11月，前瞻性早中期肺癌术后ctDNA MRD大型临床研究（CALIBRATE-NSCLC）成果发表于Nature Comms（IF=17.7）；2022年5月，ctDNA预测局晚期NSCLC精准放化疗疗效大型临床研究（CALIBRATE-LC/EC-CRT）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）
基于MERCURY多组学液体活检技术的DECIPHER系列多癌种早筛研究成果相继发表。2021年10月，大型肠癌早筛临床研究（DECIPHER-Colon）成果发表于J Hematol Oncol（IF=23.2）；2021年12月，大型肝癌早筛临床研究（DECIPHER-Liver）成果发表于Hepatology（IF=17.3）；2022年6月，国内首个大型泛癌种早筛研究（DECIPHER-Multi）成果发表于Mol Cancer（IF=41.4）；2022年6月，大型肺癌早筛临床研究（DECIPHER-Lung）成果发表于eBioMedicine（IF=11.2）
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