诊疗难治性高血压的关键要找出降压治疗抵抗的真正原因并积极纠正，祛除影响血压控制的干扰因素，筛查继发性高血压，合理的联合应用降压药，应用合适剂量的利尿剂及盐皮质素受体拮抗剂，均是治疗难治性高血压的重要方面
难治性高血压患者往往血压较高、病程较长、心脑血管并发症较多，是引起高血压人群严重并发症和死亡的最危险组分。因此，正确的评估和治疗难治性高血压，才能提高高血压的控制率，降低心脑血管疾病的致残率和病死率。以下步骤可能对难治性高血压的诊疗提供有益的帮助。
步骤一：初步判断是否可能为难治性高血压
难治性高血压的定义 首先根据难治性高血压的定义确定患者是否为难治性高血压，以下为不同学术组织对难治性高血压的定义，大同小异，可供参考。
2003年JNC7的定义：难治性高血压一般指高血压患者应用调整生活方式和服用≥3种包括利尿药在内、不同作用机制的全剂量降压药物，诊所偶测血压仍不能控制在目标血压水平(收缩压＜140 mm Hg和舒张压＜90 mm Hg，糖尿病或肾病患者＜130/80 mm Hg)者。
2008年高血压研究委员会专业教育委员会、美国心脏病协会发布了首个难治性高血压诊断、评估和治疗的科学声明中再次对难治性高血压进行定义：患者应用了3种作用机制不同的降压药，其中1种应是利尿剂，而且3种药物已达到最佳剂量，血压仍在目标以上。如血压达标，但已服用≥4种降压药仍定义为难治性高血压。
2011年中国高血压防治指南的标准，将难治性高血压的定义为：在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物(包括利尿剂)后,血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。
专家提示 在以上诸多定义中有几个基层医生常困惑的问题：对于“最佳剂量”降压药物，多大剂量为最佳剂量？应用多长时间不达标可以初步判断为难治性高血压？概念比较模糊。笔者认为最佳剂量应为药典或药物说明书中的最大剂量或接近最大剂量(如出现药物的不良反应且不可达此剂量或停用)，应用时间应该＞2周。如患者不宜用利尿剂(如痛风患者)，而是应用了除利尿剂外的3种降压药仍不能达标，也应该初步判断为难治性高血压。如果符合以上条件，应进入下一个诊断流程。
步骤二：排除假性难治性高血压
明确诊断难治性高血压前，必须先排除假性难治性高血压。假性难治性高血压主要包括：血压测量操作技术上的问题导致血压测量不准确、患者配合不佳、白大衣高血压等。
血压测量是否不准确 血压测量应遵循高血压治疗指南规定的条件和操作步骤。正确的血压测量，测压前应避免吸烟和喝咖啡，并安静休息5分钟后，使其手臂与心脏在同一水平位置，选择尺寸合适的袖带(注：袖带的问题虽然简单但解决不易，目前国内很少有医院配备不同型号的血压计袖带)。
患者依从性是否不佳 患者依从性差也是常见的假性难治性高血压的原因，间断停药、减药等不能遵医嘱至血压不达标等，通过详细病史询问不难鉴别。
是否为白大衣高血压 白大衣高血压也是最常见的假性难治性高血压的原因，与一般高血压相比，白大衣高血压在难治性高血压中的比例更大，约达20%～30%，所以每一位偶测血压符合难治性高血压的患者必须监测24小时动态血压以避免对白大衣高血压的过度治疗。
如果排除了假性高血压可进入下一步骤。
步骤三：发现和改善不利于血压控制的因素
逆转原有的不良生活方式 很早就有学者认为即使患者坚持合理且规律的抗高血压药物治疗，也有许多因素影响降压治疗效果而表现为疗效不佳。
肥胖 是很常见的影响降压效果的原因，肥胖症患者如果脂肪主要在腹壁和腹腔内蓄积过多，被称为“中心性”或“向心性”肥胖，则对代谢影响很大。中心性肥胖是多种慢性病的最重要危险因素之一。体重指数(BMI)≥24 kg/m2者，患高血压的危险是体重正常(BMI=18.5～23.9 kg/m2)者的3～4倍。肥胖常见于重度高血压患者，肥胖导致降压药物所需剂量和数量增大，且血压难以达标。所以，肥胖是难治性高血压患者的常见特征，适当控制饮食、合理运动有助于降低体重。
嗜酒 过度饮酒也是难治性高血压的原因，减少饮酒量后血压会逐步容易降至正常。
高钠饮食 有学者曾经对一些难治性高血压进行低钠治疗临床观察，严格限制盐的摄入量在＜3 g/日，这不仅指食盐，也包括味精、酱油等含盐调料和火腿、午餐肉等含盐食品、腌制品所含的盐量，以及食物中天然盐的含量，如以100 g为单位计算，米、面、蔬菜、水果含盐约0.05 g。低盐饮食数天后降压药可以减量甚至停用。
其他 吸烟亦可降低降压药的疗效；长期焦虑或紧张状态、慢性疼痛、睡眠不足都可造成血压难以控制。
减少或终止影响降血压的药物 询问病史查找是否应用引起血压升高的药物。能升高血压的药物有甘草、口服避孕药、类固醇、非甾体抗炎药、可卡因、安非他明、红细胞生成素和环孢菌素等。具体分析如下：①非甾体抗炎药物可损伤钠离子的利尿作用，同时也抑制了前列腺素的作用，并有对抗速尿和转换酶抑制剂(ACEI)，尤其是卡托普利的作用。②口服避孕药、雌激素和黄体酮也可升高血压。③肾上腺皮质激素可促使水钠潴留，从而降低利尿剂和其他降压药的作用。④精神病药物包括抗抑郁三环类和单胺氧化酶抑制剂，可通过抵消降压药的抗交感作用而引起难治性高血压。⑤终末期肾衰竭患者用红细胞生成素及环孢素可引起血压升高，呈难治性高血压。⑥滥用可卡因、安非他明及分解代谢类固醇药可使血压上升且难治。⑦临床应用甘草的现象较普遍，如治疗咳嗽的复方甘草片或棕色合剂。甘草的主要成分为甘草甜酸与甘草次酸，二者可导致糖皮质激素在体内蓄积，引起钠、水潴留，血压升高。甘草次酸可导致血钾下降，还可使血管阻力升高，以上各因素综合作用导致血压升高。⑧其他药物，有的能直接升高血压(如麻黄素，肾上腺素)，有的是干扰降压效果(如消胆胺)。
如果经过生活方式改善、减少或停用了影响降压效果的药物，而并未使得血压容易控制，则应进入下一个步骤。
步骤四：寻找继发性高血压的证据
既往认为继发性高血压占高血压人群的5%，随着诊断技术的进展越来越多的继发性高血压被诊断出来。常见的继发性高血压：睡眠呼吸暂停低通气综合征、肾实质性疾病、原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄、抑郁、焦虑、惊恐等。不常见的有：嗜铬细胞瘤、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进症、主动脉缩窄等。
在此步骤中，基层医院多无条件找出“确切证据”，但可进行初步判断，如：①高血压患者如果应用常规降压药物效果不佳或同时伴有多饮，夜尿多；特别是伴有自发性低血钾及周期性麻痹等临床表现时；或使用排钾利尿剂易诱发低血钾者，应高度怀疑原发性醛固酮增多症。②睡眠呼吸暂停综合征多有打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡。③嗜络细胞瘤表现为血压阵发性升高，有心悸、多汗、头痛。④库欣综合征表现为满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、水牛背。⑤主动脉狭窄时可通过上下肢的血压差异及收缩期杂音来判断。⑥焦虑、抑郁及惊恐导致的难治性高血压诊断并不容易，尤其惊恐发作引起的发作性血压升高极易诊断为嗜铬细胞瘤。有些外源性的事件可能不被注意，人们常常不把时间跨度几十年的事件进行因果联系，导致长期误诊疗效很差。因此，需要仔细询问病史，在这方面基层医师具有优势。
多数情况下需转诊至上级医院进行确诊。如经过认真细致的检查，能排除继发性高血压，则可确诊为难治性高血压，继而进入下个步骤。
步骤五：优化降压治疗方案，科学给药
利尿剂是治疗的基石 因为容量过重是难治性高血压的普遍现象，因此，利尿剂是治疗的基石。研究提示，调整利尿剂(增加1种利尿剂、增加利尿剂的剂量或根据肾功能水平更换利尿剂种类)可使60%以上的难治性高血压降压达标。对于肾功能正常地患者，噻嗪类利尿剂的有效起始剂量为12.5 mg/日，对于某些患者，增至50 mg/日能获得更大的降压效果。如患者存在慢性肾功能不全，需选用襻利尿剂。
科学联合用药 大部分患者需要联合应用肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂、钙离子拮抗剂(CCB)和合适剂量的利尿剂，每种药物都要给予足够剂量(尤其是对于肥胖患者)和合适的用药次数。在以上联合应用的基础上，也可再加上不同种类的CCB，比如在硝苯地平控释片的基础上加用长效地尔硫卓，可以进一步降压。不主张血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗(ARB)联合应用，因为这两种药物联合协同降压药物不明显，与单药治疗相比，并不能进一步降低心血管事件和肾脏事件，而且不良反应增加。研究还表明，肾素抑制剂和ARB联合的协同降压效果也不明显。因此，在治疗难治性高血压患者时，不推荐RAS系统的双重阻断。
给予盐皮质激素受体拮抗剂 醛固酮是体内最强的盐皮质激素，在难治性高血压发病中起重要作用。研究证实，对于肥胖和合并睡眠呼吸暂停的难治性高血压患者加用盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯可以显著降低血压。也有研究显示，螺内酯与足量的噻嗪类利尿剂或噻嗪样利尿剂合用，可使治疗难治性高血压的疗效最大，并减少螺内酯所致的高血钾的不良反应。治疗难治性高血压还可以用另一种阻断上皮细胞钠通道的盐皮质激素受体拮抗剂阿米洛利，但为一种储钾利尿剂，仍存在高钾血症的危险。如果患者肾功能能受损应用阿米洛利，尤其是联合应用ARB或ACEI时需要密切监测血钾。
结合静脉持续输入降压药物及其他方法的应用 如果口服降压药不能达标，可结合给予静脉持续输入降压药物如硝普钠，根据血压调整剂量，打断恶性循环后，序贯口服药常常能使血压容易控制；持续气道正压通气治疗可显著改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者的难治性高血压并降低血浆血浆醛固酮浓度。低钙血液透析联合血液灌流能显著降低内皮素、血管紧张素Ⅱ、甲状旁腺素(PTH)等致高血压物质的浓度,有明显降低血压的作用,可减少患者降压药物的使用；另外，临床上遇见难治性高血压患者，除了解其是否有测量不准、用药不规范、用了影响血压的药物及继发性高血压等外，还应了解患者是否伴发焦虑症等情绪障碍，适当使用生物反馈治疗，如辅以心理疏导等有利于理想控制血压。
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