衰老与男性（更年期）和女性（更年期）的性激素流失有关。在男性中，睾丸激素的减少会引发肌肉质量、骨质量和身体机能的下降。在女性中，雌二醇等性激素流失对骨骼的影响已得到充分阐明，但关于雌二醇流失是否会对肌肉质量和身体机能产生负面影响的证据有限。然而，多种合成代谢激素的缺乏已被证明可以预测老年人的健康状况和寿命。因此，应考虑靶向激素替代疗法是否可以证明对治疗临床病症有效，例如与年龄相关的肌肉减少症、癌症恶病质和/或急性或慢性疾病。如果在适当的临床人群中谨慎启动，
衰老是一个自然的多维过程，涉及生理、心理和社会变化，最终影响寿命。阐明随着衰老而受损的潜在生理机制可能会对身体衰老过程产生积极影响并延长健康衰老。衰老的一个主要特征是身体机能的丧失，而一个重要的潜在因素是伴随衰老而来的骨骼肌质量的丧失。经常被忽视的是激素作为人体肌肉新陈代谢 ( 1 ) 关键调节剂的作用及其对身体机能的影响。衰老与性激素（雄激素和雌激素）的流失有关，而性激素又可能导致肌肉流失、肌肉无力、功能表现下降和寿命缩短。
通过比较老年男性和女性之间的肌肉损失，存在衰老的矛盾。这种矛盾部分可以用男性更年期和女性更年期之前和之后的激素来解释。例如，男性和女性肌肉增加和减少的速度和幅度在整个生命周期中是不同的。在女性中，肌肉质量和力量的加速损失发生在比男性更早的年龄 ( 2–6 )，但与男性相比，女性的预期寿命更长 ( 7 )。因此，随着女性寿命的延长，她们更容易出现与年龄相关的健康问题，尤其是肌肉质量下降 ( 8) 与男性相比。然而，尚未研究与年龄相关的性激素减少、肌肉质量下降和身体机能与寿命之间是否存在正相关关系。在这篇综述中，我们广泛概述了雄激素和雌激素在促进健康老龄化和人类长寿方面的生理学和作用。
由下丘脑产生和释放的促性腺激素释放激素 (GnRH) 刺激垂体前叶中促黄体激素和促卵泡激素的产生和脉冲释放。促卵泡激素主要参与精子的产生，黄体生成素主要参与睾酮分泌。促黄体激素进入循环并被输送到性腺，在那里它激活睾酮的合成和分泌。95% 的雄激素产生于睾丸的 Leydig 细胞 ( 9 )，与女性相比，男性的睾酮产生量高 20 至 25 倍 ( 10)). 睾酮的生理作用是通过其与细胞内雄激素受体的结合而诱导的，然后该受体转移到细胞核，雄激素受体-睾酮复合物在细胞核中诱导特定基因的转录 (11 )。睾酮具有多种生理作用，包括参与精子发生、睾丸功能、毛发生长、氮滞留、骨密度、肌肉质量和分布、性欲和第二性征 (12 )。
衰老与男性循环睾酮浓度的逐渐下降和肌肉组织的减少有关 ( 13–16 )。随着男性年龄的增长，内源性睾酮的产生逐渐减少。这可能是由于随着年龄的增长，睾丸对促性腺激素刺激的反应减少，以及下丘脑-垂体对总睾酮和游离睾酮水平下降的不完全补偿 ( 17 , 18 )。从 35-40 岁左右开始，循环睾酮浓度水平每年下降约 1%-3% ( 19 )。大约 20% 的 60 岁以上男性和 50% 的 80 岁以上男性血清睾酮浓度低于年轻男性的正常范围（13). 老年男性相对缺乏最明显的临床症状是肌肉质量和力量下降、骨量减少以及身体中央脂肪增加。降低健康志愿者的血清睾酮浓度会降低无脂肪质量、肌肉力量和混合肌肉分数合成率 ( 20 )，但补充睾酮会增加年轻性腺机能减退男性 ( 21 ) 和老年男性 ( 22–24 ) 的分数合成率。此外，将睾丸激素恢复到年轻水平被证明可以增加肌原纤维蛋白的合成、全身细胞质量和肌肉力量（24、25）). 伴随衰老而来的睾丸激素水平下降也可能是导致脂肪量增加和重新分布以及无脂肪量减少的一个因素（肌肉组织 [ 26–29 ]）。肌肉质量的下降转化为肌肉力量的下降，进而导致功能限制，例如平衡问题、更高的跌倒风险、受伤、慢性疾病，例如阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁、肥胖、慢性阻塞性肺病、类型2 糖尿病、肾病或肝病 ( 30–36 )、生活质量下降以及随着年龄增长而发病率和死亡率增加的风险 ( 37 , 38 )。
睾酮对蛋白质代谢的影响是众所周知的 ( 21 , 24 , 39 )，但是，睾酮在葡萄糖和脂质稳态 ( 40 , 41 ) 以及骨代谢中也起着重要作用。老年男性（>60 岁）的低总睾酮水平与骨质疏松症患病率增加、髋部快速骨质流失发生率增加 (42) 以及髋部骨折和非脊椎骨折发生率增加有关 ( 43)). 骨质疏松症是老年男性日益认识到的问题，相关的骨折发病率和死亡率也在上升。因此，睾丸激素的减少不仅会对老年男性的肌肉质量产生负面影响，而且似乎还会增加骨质疏松症和骨折的风险，进一步导致老年男性的发病率和死亡率增加 (44 )。
雄激素水平的年龄依赖性下降是否直接导致老年男性健康问题的发展正在激烈辩论 ( 17 , 18 , 45–47 )。需要仔细控制的大规模研究来确定睾酮的多效性作用对健康衰老和长寿是有益还是有害。
尽管女性的雄激素循环浓度比男性低 20 到 25 倍 ( 10 )，但雄激素是雌激素产生和合成的前体，在女性卵泡的成熟过程中起着关键作用 ( 48 )。虽然睾丸激素是否在女性中发挥重要的生物学功能还有待观察，但老年女性的雄激素缺乏与性功能、瘦体重和表现、认知功能、情绪、骨质流失和虚弱有关（49-53 ). 女性的睾丸激素水平在生命的第四个十年下降，绝经前接近第三个十年的 50%（54). 绝经结束后，女性体内睾酮的平均浓度约为绝经前水平的 15% ( 54 , 55 )。此外，一些女性在绝经后的 2-5 年内经历了进一步 (~60%) 的减少 ( 56 )。尽管睾酮在女性中的生物学作用仍不清楚，但伴随女性衰老而来的雄激素水平的急剧和快速下降可能在衰老过程中出现的功能限制中发挥关键作用，并可能增加发病率。因此，睾酮替代疗法可能对绝经期和绝经后妇女有治疗作用，但应考虑仔细评估绝经年龄和监测症状，以便选择最低有效剂量的睾酮。
衰老的特征是低度炎症状态。两性的炎症标志物血清水平都随着年龄的增长而增加。炎症标志物的水平是虚弱、残疾和心血管事件的强大且独立的危险因素 ( 57–59 )，并且炎症会影响肌肉质量的损失 ( 60 )。在老年人中经常检测到的低度炎症状态与随着年龄增长而发生的荷尔蒙变化有关 ( 58 )。已发现睾酮能够减少全身炎症细胞因子，例如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 和白细胞介素-1β ( 61–63 ) 并刺激抗炎细胞因子白细胞介素-10 ( 64 , 65)). 然而，在绝经前和老年妇女中，高睾酮和雌二醇以及低性激素结合球蛋白水平与胰岛素抵抗和糖尿病有关，这些疾病的特征是低度炎症 (66 )。因此，与年龄相关的性激素变化有助于促炎状态的发展。荷尔蒙的变化及其对炎症的潜在影响可能会部分影响动脉粥样硬化、心血管疾病、代谢综合征和 2 型糖尿病等疾病。尽管性激素对衰老和与年龄相关的疾病的作用尚不清楚，但存在明显的年龄关联，这可能会减少健康的衰老并对长寿产生负面影响。
雌激素是一类类固醇分子，主要由卵巢 ( 67 ) 和胎盘分泌，在较小程度上由外周类固醇生成转化和男性睾丸 ( 67 ) 分泌。与男性相比，女性的雌激素含量大约是男性的四倍（10). 雌激素促进女性生殖器官和特征的发育、子宫内膜的生长，并抑制脑垂体分泌促卵泡激素。内源性雌激素的重要作用是由雌激素受体 (ER) 介导的。ER 在许多细胞类型中以两种蛋白质形式合成，即 ERα 和 ERβ，一旦与其配体结合，它们就会作为转录因子发挥作用。ERα 在几种组织中表达，包括子宫、前列腺（间质）、卵巢、睾丸、骨骼、乳房、白色脂肪组织、肝脏和肌肉，而 ERβ 在结肠、前列腺（上皮）、睾丸、唾液腺、骨髓中表达和血管内皮 ( 68 )。雌激素主要参与女性正常性功能和生殖功能的发育和维持（69). 此外，雌激素还被证明在女性和男性的许多生理系统中发挥广泛的生物学效应 ( 70 )。雌激素可减轻损伤后的破坏和炎症反应 ( 67 , 71 , 72 )，并可能在抗氧化应激 ( 73 ) 和肌肉损伤（通过其抗氧化和膜稳定特性）、修复和炎症 ( 74 ) 方面发挥保护作用。雌二醇还影响卫星细胞的活化和增殖，从而增强细胞的生长和恢复潜力 ( 74 )。此外，肌球蛋白功能受年龄和女性雌二醇的影响（75). 女性骨骼肌细胞中的雌激素和 ERs ( 76 ) 调节碳水化合物和脂质代谢。这些受体被假设通过雌激素和胰岛素样生长因子 (IGF)-1 ( 76–78 ) 的作用对肌肉力量发挥作用 ( 55 ) 。
有大量证据表明雌二醇在肌肉力量中发挥作用。当雌二醇减少时，小鼠后肢肌肉的力量产生能力会显着下降 ( 79 )，即使在控制小鼠的身体和肌肉活动时 ( 80 )。强度下降在雌二醇替代后完全恢复，因此雌二醇是影响肌肉收缩功能的重要激素（79）。雌二醇还在抗氧化酶水平中发挥作用。卵巢切除小鼠心脏中的抗氧化酶水平较低，例如谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶 ( 81 , 82)). 小鼠骨骼肌中的抗氧化剂和 ER-α 基因表达对循环雌二醇的变化有急性和慢性反应，这是雌激素介导的机制影响骨骼肌收缩力的另一个迹象 (83 )。
用芳香化酶抑制剂 4-羟基雄烯二酮处理胚胎斑马鱼，结合芳香化酶，从而抑制睾酮或雄烯二酮向雌二醇的转化，使斑马鱼躯干肌肉失神经 (84 )。这表明雌二醇合成不仅在中枢神经系统 ( 85 ) 中发挥重要作用，而且在周围神经系统的发育中也起着重要作用，特别是在神经肌肉接头处。在融合牛细胞培养的体外研究中，Kamanga-Sollo 及其同事 ( 86) 表明，当用雌二醇处理时，蛋白质合成增加，降解减少。潜在机制涉及 ER 和 IGF-1 受体。未来的研究应该确定这在衰老过程中如何影响骨骼肌功能，与循环雌激素减少和肌肉无力有关。
虽然证明雌激素对肌肉组织的孤立影响的数据主要来自动物和体外研究，但一些研究已经证明了这些对人类的影响。Greising 及其同事的荟萃分析 ( 87 ) 表明，接受雌激素治疗的绝经后妇女比未接受治疗的妇女具有更强的体力。另一项关于双胞胎的研究表明，接受激素治疗的兄弟姐妹比未接受治疗的双胞胎具有更大的肌肉力量和最大步行速度 ( 88 )。MacNeil 及其同事（74) 表明，连续 2 天服用 1 毫克雌二醇，然后连续服用 2 毫克雌二醇 8 天，可以减轻年轻男性运动引起的中性粒细胞浸润，这可能是中性粒细胞/内皮细胞直接相互作用的结果。另一项人体研究表明，8 天的雌二醇补充剂可增加适度活动男性骨骼肌中的脂质代谢。这可能通过改变中链酰基辅酶 A (MCAD) 的蛋白质含量来调节，可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活因子 1-α (PGC-1α) 介导的转录和 miR-29b 的减少，导致增加线粒体基因表达（MCAD 和马尿酸 [HA]）和脂质利用（89）。
在绝经的第一年，女性平均每年损失 80% 的雌激素 ( 73 )。她们在绝经前后表现出肌肉质量和力量的加速下降 ( 2 , 4 , 90–95 )，这与雌激素的流失有关 ( 4 , 96 ) 并导致随后的功能下降 ( 76 , 97 ) . 更高的内源性雌激素水平与更高的肌肉力量和更低的跌倒相关肢体骨折率相关，即使在对 75 岁女性的骨密度进行调整后也是如此（97). 雌激素也可能刺激肌肉修复和再生过程，尽管雌激素对肌肉损伤、炎症和修复产生影响的机制尚未完全阐明 (98 )。据认为，雌激素通过以下方式影响肌肉损伤和修复指数 ( 75 )：(i) 作为抗氧化剂，从而限制氧化损伤 ( 82 )，(ii) 通过嵌入膜磷脂中作为膜稳定剂，以及 (iii)与 ER 结合，从而控制许多下游基因和分子靶点的调节 ( 75 )。还有 Vina 及其同事（73) 表明雌激素对氧化应激具有保护作用。雌激素可以参与抗氧化系统，因为它可以降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶的表达，超氧自由基的重要来源，并增加一氧化氮 (NO) 的生物利用度 ( 99). 此外，雌二醇在与 ER 结合后激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子-κB 信号传导。这会刺激线粒体抗氧化酶（例如锰超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的表达，并导致女性线粒体中活性氧的产生减少，这可能有助于女性比男性预期寿命更长。（植物）雌激素疗法是否会导致男性寿命增加到与女性相似的水平，仍有待阐明。
雌激素通过控制形成骨的成骨细胞的活性并抑制吸收骨的破骨细胞的活性和活力，在调节骨量和骨强度方面也发挥着关键作用 (100 )。骨组织对于椎骨的结构支撑和运动至关重要，并且对于造血功能至关重要。骨骼还充当调节钙稳态的内分泌器官 ( 101 )。除了肌肉质量显着下降外，绝经后妇女的骨密度和高转换骨代谢也显着下降，从而导致绝经后骨质疏松症（102). 当这些女性接受外源性雌激素治疗时，骨量的减少和骨转换的增加就会逆转。这表明雌激素具有骨骼保护作用 ( 100 )。
男性体内的雌激素是通过芳构化产生的，芳构化是边缘系统和脑组织中的一个过程，身体通过该过程将睾酮转化为雌二醇 ( 103–105 )。尽管人们对雌激素在男性中的作用知之甚少，但大多数研究都是针对动物而非人类进行的，因此雌激素可能在间质细胞发育和功能的调节中发挥潜在作用。在发育过程中，雌激素会抑制间质细胞从前体细胞发育而来，而在成人中，雌激素会阻止雄激素的产生和间质细胞的生成 ( 106 )。在睾丸中，ERα 和 ERβ 均有表达，然而，性腺 ER 在发育过程中介导雌激素作用的作用尚不清楚（107). 雌激素不仅在女性而且在男性中都是骨骼健康的重要调节剂 ( 108 , 109 )，尽管雄激素与雌激素在调节男性骨骼方面的相对作用尚不清楚 ( 110 )。雌激素和雄激素的血清水平随着年龄的增长而降低 ( 108 )，并且与老年男性的骨折风险呈负相关。
垂体前叶产生的生长激素 (GH) 以脉冲方式释放到循环中，主要刺激肝脏产生 IGF-1 ( 111 )。GH 通过刺激靶组织中 IGF-1 的局部产生，对大脑和肌肉等组织具有直接作用，并具有间接的旁分泌和自分泌作用。GH 和 IGF-1 信号是调节蛋白质合成和葡萄糖代谢的重要途径 ( 112 )。衰老中的 GH 和 IGF-1 轴，如性类固醇激素的缺乏，似乎与下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化有关，影响肌肉和骨骼生理学（113). 由激素信号、性别、神经递质、营养状况、身体成分和身体活动水平引起的与年龄相关的 GH 变化减少，与肥胖增加、身体表现下降 (111) 和睾酮水平下降 ( 114 )相关。绝经后女性的 GH 水平显着下降 ( 111 )。
高水平的 IGF-1 是许多类型癌症的危险因素 ( 115-117 )，而低 IGF-1 与多种疾病的发病机制有关，例如 2 型糖尿病 ( 118 )、骨质疏松症 ( 119）和冠心病（120）。此外，IGF-1 的下降通常随着年龄的增长而发生 ( 121 )，低 IGF-1 水平与虚弱 ( 122 ) 和死亡风险增加 ( 123 )相关。
最近的数据表明，减少的生长激素信号可以保护人们免受癌症和其他与年龄相关的疾病的侵害，并可能促进老年生存 ( 124 , 125 )。GH 和 IGF-1 的平衡似乎是公认的延长寿命的干预目标。然而，GH/IGF-1 通路在调节人类寿命中的作用仍然存在激烈争论。
睾酮刺激骨骼肌蛋白质合成（合成代谢作用）并抑制人类骨骼肌中的蛋白质降解（抗分解代谢作用），与年龄无关。同样，阻力运动强烈刺激肌肉蛋白质合成 ( 126 , 127 )。结合起来，运动和睾酮强烈促进肌肉肥大，也被认为可以促进骨骼健康。抗阻运动可引起血清睾酮的急剧微妙增加；然而，必须进行高相对强度和高总量的阻力运动，以急性诱导生理上显着增加肌肉合成代谢所必需的睾丸激素浓度（128). 更有可能的是，阻力训练引起收缩诱导的肌肉蛋白质合成刺激，而不是血清睾酮急剧增加导致的肌肉蛋白质合成诱导。阻力训练后几天的内分泌反应尚不清楚。最近，Aizawa 及其同事 ( 129 ) 表明，12 周的有氧运动训练增强了雄性大鼠骨骼肌内参与类固醇生成的酶的信使 RNA 和蛋白质表达，例如 3β-HSD、P450arom 和 5α-还原酶。这表明长期的耐力运动训练提高了骨骼肌中类固醇的产生，这可能有助于训练后骨骼肌中的肌肉适应。
抗阻运动的睾酮反应也受年龄影响很大。在年龄较大（≥59 岁）的男性（130-133）中，一次阻力运动可引起循环总睾酮和游离睾酮的显着升高，但与年轻男性（20-30 岁）相比，这种升高的幅度通常较小) 男性 ( 130 , 132–134 )。因此，尽管很有希望，但仍需要进一步研究以确定老年男性的阻力训练在多大程度上可以与睾酮协同作用以积极影响肌肉合成代谢、肌肉力量、功能表现和最终寿命。
关于女性对一轮高强度阻力运动的睾酮反应的研究结果是模棱两可的，既有增加 ( 131 , 135–137 ) 也没有观察到变化 ( 138–141 )。Kvorning 及其同事（142) 表明 Leydig 细胞可能参与了急性抵抗运动引起的男性睾丸激素增加，但女性没有 Leydig 细胞。在一些研究中发现，抗阻运动引起的女性睾丸激素增加可能仅仅是由于血浆容量减少，这可能导致循环睾丸激素浓度增加，而循环中睾丸激素的量没有变化。抵抗运动后女性游离睾酮急剧增加的另一个原因可能是皮质醇产生的副产品。促肾上腺皮质激素浓度会随着剧烈运动而增加 ( 143 )，并刺激皮质醇的产生和释放，并导致肾上腺皮质释放睾酮 ( 144 )。
老年女性对阻力运动和训练的睾酮反应与年轻女性相似（急剧增加或没有变化）（128），而其他人发现，在未经训练的中年和老年女性中，总睾酮和游离睾酮不要因高 ( 131 , 145 ) 或中等 ( 146 ) 容量阻力运动而急剧变化。事实上，睾酮对女性适应阻力运动的重要性尚未得到充分研究，但似乎睾酮只起次要作用。一个值得一提的因素是，鉴于女性的检测范围较小，上述发现可能只是反映了睾酮检测缺乏敏感性。
因此，虽然睾酮似乎对老年女性抵抗运动的适应性贡献很小，但高强度和大容量运动训练可能确实会引起老年男性的睾酮反应，从而增加肌肉力量，进而可能抵消虚弱并以这种方式间接地促进提高生活质量、延长健康寿命和延长寿命。骨骼肌对高龄训练很敏感 ( 147–149 )，尽管持续锻炼并不能完全抵消与年龄相关的肌肉力量下降 ( 150)). 因此，随着年龄的增长保持肌肉质量的其他方法将是有用的。由于部分肌肉尺寸减少、骨质流失和脂肪增加可能与内分泌系统的变化有关，因此将额外的雄激素或雌激素与运动相结合可能会对抗男性更年期和更年期肌肉力量的额外下降。
各种激素缺乏会对健康和长寿产生负面影响，使此类讨论变得复杂。睾酮疗法，以及较小程度上的雌二醇和 GH 替代疗法，在过去几年中大幅增加，并被广泛用作老年男性和女性的功能促进疗法（36) 通过增加骨骼肌中的蛋白质合成代谢和减少蛋白质分解代谢。这种方法是否会延长寿命尚无定论，但是，越来越多的证据表明，通过增强功能表现显着改善健康是一种值得进一步研究的方法。需要进行更多的大规模研究，以提供必要的数据，以确定激素替代随年龄增长的安全性和有效性，并阐明其对功能表现、健康寿命延长和寿命的影响。
与年龄相关的合成代谢激素水平下降是老年男性死亡率的强有力的独立预测因子 ( 151 )。除了对骨骼肌和虚弱的影响外，睾酮缺乏症还与过早死亡 ( 32 , 37 , 38 ) 和许多合并症有关，例如性障碍、糖尿病和代谢综合征（包括血脂异常、内脏肥胖、高血糖、高血压和血栓形成过程 [ 152 ]）。此外，睾酮缺乏与胰岛素抵抗有关，可能使老年男性易患代谢综合征或 2 型糖尿病。这也使与老年男性心血管疾病相关的问题进一步复杂化（153–156) 因为这些代谢过程都可能相互关联。Nieschlag 和他的同事 ( 157 ) 没有发现阉割歌手的寿命与完整歌手相比没有变化的趋势。这可能表明，去除青春期前男性的睾丸对男性的寿命没有影响。然而，随着人口老龄化，雄激素很可能在生命的第 8、9 和 10 年对抗虚弱很重要。
无论性别如何，睾酮替代疗法都可能有效逆转年龄相关的身体成分变化和相关的发病率 ( 158 )。睾酮给药通过减少脂肪量和增加瘦体重 ( 159–162 ) 和肌肉力量 ( 23 , 24 , 163–167 ) 来改善身体成分；然而，并非所有研究都证实了肌肉力量或身体机能的这种（直接）变化 ( 162 , 168–170 )。需要评估睾酮治疗的随机对照临床试验来研究雄激素是否可以对男性心血管疾病相关的发病率产生有益和/或中性作用（171) 和死亡率 ( 172 )。
女性的睾酮治疗可使血清水平处于正常或正常高值范围内，可显着改善情绪、性和/或身体健康。例如，谢菲尔德-摩尔 (Sheffield-Moore) ( 39 ) 表明女性的骨骼肌对雄激素有合成代谢反应，尽管尚未研究这种效应的全部生物学影响。生理性睾酮疗法已显示可改善血管舒张 ( 173 ) 并降低舒张压 ( 174 )) 在女性中。睾丸激素主要对骨骼和肌肉的好处已被证明，值得在老年女性中进行进一步研究。需要额外的纵向研究来明确雄激素缺乏是否会直接影响心血管生物学，以及它是否可能是女性生殖衰老期间心血管疾病的危险因素。需要更多的研究来调查女性相对较低的睾酮水平是否会导致生命后期的状况，例如与残疾、生活质量下降和死亡率相关的行动障碍，以及睾酮替代疗法是否可以减少对健康的负面影响与年龄有关的虚弱。
睾酮已显示可逆转癌症 ( 175 ) 或其他炎症性疾病 ( 176–178 ) 引起的恶病质。此外，创伤会降低睾丸激素的产生，这可能会使各种创伤情况下的愈合和恢复复杂化 ( 179 , 180 )。尽管晚期癌症患者普遍存在男性性腺功能减退症 ( 181 , 182 ) 并且雄激素缺乏在癌症恶病质的病理生理学中发挥作用 ( 183 ) ，但明确的流行病学数据显示男性性腺功能减退症是否与癌症的临床和生物学后遗症独立相关恶病质不可用 ( 184 )。对 Shabsigh 及其同事的评论（185 ) 表明，没有一项纳入的研究表明，睾酮治疗性腺机能减退，将睾酮水平恢复到正常范围内，会增加前列腺癌的风险。
因此，需要对老年男性和女性进行大规模的长期睾酮替代研究，以确定老年人服用睾酮的长期风险和益处 ( 1 , 166 , 186)). 特别是对于功能能力受限或受损的个体，通过雄激素给药增加肌肉力量的可能性将具有相当大的益处。此外，有必要对与性激素和类固醇受体相关的蛋白质复合物的骨骼特异性成分进行更多研究，以提供有关其组织特异性调节作用机制的新见解。这些研究可能会导致确定新的治疗靶点，并开发出更有效的治疗衰老过程中骨质疏松症的策略。
Lowe 及其同事 ( 187 ) 表明雌激素对绝经后妇女的肌肉力量有有益影响，并且雌激素的减少与年龄相关的肌肉力量损失有关 ( 187 )。然而，Meeuwsen 及其同事 ( 188 )的评论强调了有争议的结果。Enns 和 Tiidus ( 75 )的综述中的表 1 也显示了雌激素对骨骼肌的相互矛盾的特异性影响。尽管关于雌二醇对人类肌肉结构和收缩功能的影响的结果是相互矛盾的 ( 188 ) 并且取决于所检查的物种、研究类型、年龄、肌肉大小和纤维类型等 ( 75)), 最近两项控制良好的研究表明，激素替代疗法对绝经后妇女的骨骼肌成分和功能具有有益作用 ( 88 , 189 )。
雌激素在维持老年女性的骨骼健康方面也起着至关重要的作用。老年男性的雌激素缺乏会导致促性腺激素亢进、骨质疏松症和睾酮水平升高。雌激素缺乏对碳水化合物和脂质代谢有显着影响，雌激素抵抗与男性过早冠状动脉粥样硬化的证据有关 ( 190 , 191 )。男性和女性的低雌激素浓度都与心血管事件风险增加有关 ( 192–195 )。
基于雌激素的激素疗法有助于保持肌肉力量 ( 87 )。在老年妇女中，激素替代疗法是治疗更年期症状和改善因雌激素缺乏引起的低生活质量的一线和最有效的治疗方法 ( 196 )。然而，Michael 及其同事 ( 197 ) 表明，激素治疗无法为非残疾绝经后妇女（65-79 岁）提供全面保护，防止功能下降。绝经后长期暴露于雌激素替代疗法的不良影响是增加患癌症的风险 ( 198 ) 以及患有冠状动脉疾病的老年妇女静脉血栓栓塞和胆道手术的发生率增加 ( 199 , 200 )). 这显然是一个需要进一步调查的领域。
在 GH 缺乏和 GH 过量中，心血管疾病发病率的增加已被报告为导致预期寿命缩短的一个因素。尽管在垂体功能减退症中观察到的寿命缩短归因于 GH 缺乏，但尚不清楚 GH 缺乏或其他混杂因素是否会导致这种早期死亡。Aguiar-Oliveira 及其同事 ( 201 ) 表明，在选定的遗传背景下，未经治疗的终生孤立性 GH 缺乏症不会影响寿命。然而，Besson 及其同事 ( 202 ) 显示，未经治疗的孤立性 GH 缺乏症患者的寿命缩短，并得出结论，目前的证据支持对患有儿童期或成人期 GH 缺乏症的成人使用 GH 替代疗法。这与其他人一致（203, 204 ) 发现 GH 缺乏与心血管风险升高相关，并且终生 GH 和 IGF-1 缺乏的垂体功能减退患者的生存期较短，心血管并发症导致的过早死亡 (205 , 206 )。多种激素缺乏症而非单一合成代谢激素缺乏症已被证明是老年人健康状况和死亡率的有力生物标志物 ( 151 , 207 )。
GH替代可减少体内脂肪和内脏脂肪组织，降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，改善内皮功能。Elhadd 及其同事 ( 208 ) 在垂体功能减退症中发现了显着的内皮功能障碍，这表明垂体功能减退 GH 缺乏的成人早期存在动脉粥样硬化。还显示 GH 替代可减少主要动脉的内膜中层厚度并改善左心室性能。尽管这些结果仅在短期接受治疗的小规模患者中观察到 ( 209 )，但它们强烈支持 GH 替代疗法对成人 GH 缺乏症的有益作用。
与年轻患者相比，患有 GH 缺乏症的老年患者对 GH 替代疗法的反应是在生活质量和血脂水平方面有同等的改善 ( 210 )，并在死亡率方面有所改善。老年人的 GH 治疗导致 IGF-1、瘦体重、腰椎骨矿物质密度增加、总脂肪量减少 (111)、肌肉功能增加 (167)、血脂异常和生活质量( 206 ) ). Brill 及其同事（211) 显示 1 个月的 GH 和/或睾酮给药改善了老年男性的某些平衡和身体表现指标，并增加了肌肉 IGF-I 基因表达。在 30 个患者月的干预期间没有发生明显的不良事件。然而，GH 替代对心血管发病率和死亡率以及骨折等终点的影响尚未得到充分证实 ( 212 )。与其他激素替代品一样，安全诊断和适当的 GH 剂量对于为老年人提供最佳结果是必要的 ( 213 )。需要进一步的长期疗效和安全性研究 ( 111 , 214 )。
睾酮治疗具有一定的风险，尤其是当接受治疗的人群不健康或使用超生理剂量而不是替代剂量时。Calof 及其同事的荟萃分析 ( 215)，包括二次分析中的 13 项研究，表明接受睾酮替代治疗的男性组患前列腺癌、前列腺特异性抗原和前列腺活检的几率更高，尽管睾酮中的前列腺活检数量偏多团体。此外，与安慰剂组相比，接受睾酮治疗的男性出现血细胞比容大于 50%（红细胞增多症）的几率几乎高出四倍，这是最常见的雄激素相关不良事件。心血管事件发生率在接受睾酮治疗和接受安慰剂治疗的男性 ( 216 )之间没有显着差异，而 Basaria 及其同事 ( 217 )) 表明，睾酮凝胶的应用与心血管不良事件风险增加有关。然而，在这项试验中研究的男性已经很虚弱并且行动不便。与长期睾酮治疗相关的其他潜在副作用是痤疮、油性皮肤、精子生成减少和生育能力 ( 36 )。
低浓度的睾酮也可能带来风险。尽管 Edler von Eyben 及其同事 ( 218 ) 发现被阉割的男性死于心肌梗死的人数低于预期，这意味着男性并没有因为低雄激素水平而增加冠心病风险，但一些横断面、病例对照和队列研究表明，老年男性中较低的睾酮水平与较高的动脉粥样硬化和心肌梗塞 ( 62 , 219 ) 以及较高的心血管死亡率和总体死亡率 ( 32 , 37 , 38 , 151 , 171 , 220 )相关). 在这些情况下，补充睾酮可能有所帮助，但并非没有风险，应谨慎进行。
激素水平的变化有助于衰老过程，因为内分泌系统在细胞相互作用、新陈代谢和生长中起着重要作用。更具体地说，随着年龄的增长，雄激素和雌激素的减少，与年龄相关的肌肉和骨骼质量和强度的下降，以及人类最终的健康寿命之间存在着密切的临床重要关系。有必要继续研究以确定激素和运动训练疗法的适当作用、功效和安全应用，以缓解雄激素和雌激素浓度随年龄增长而急剧和快速下降，以及这些激素对人类整体寿命的贡献。
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