NK细胞外泌体：Ⅱ型糖尿病患者的新选择？

世界上有成千上万种不同的疾病，不过所有的疾病都可以归因于身体细胞功能出现了故障。健康并不是一种偶然，而是一种选择，我们每个人都可以选择健康！

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是现代社会典型的“富贵病”之一。Ⅱ型糖尿病(T2DM)的病理相对I型糖尿病更为复杂，主要是胰岛β细胞功能障碍和不同程度的胰岛素抵抗，导致无法维持血糖稳态。典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少"症状，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍，最终可能发展为慢性并发症。

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II型糖尿病与胰岛素抵抗

现代社会物质极大丰富，各种美食不停刺激我们的味蕾，很少有小伙伴能抵挡美食的诱惑。然而随之而来的是肥胖症的发病率迅速升高，据统计，中国已成为肥胖人口最多的国家。而肥胖则是Ⅱ型糖尿病的重要危险因素。体内过多脂肪导致的游离脂肪酸会引起胰岛素抵抗，使脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性降低，并导致胰岛素信号传导失调和葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱；随之而来的高血糖症又促使胰腺不得不分泌更多胰岛素，导致高胰岛素血症。这些因素叠加起来，最终可能导致Ⅱ型糖尿病的发生。

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NK细胞与胰岛素抵抗的关系

胰岛素抵抗是由肥胖所引发的严重的并发症，最终会导致Ⅱ型糖尿病。肥胖引起胰岛素抵抗的一个重要原因是起源于内脏脂肪组织（visceraladiposetissue,VAT）的慢性系统性炎症。VAT炎症与促进炎症巨噬细胞在脂肪组织的积累相关，但是诱发巨噬细胞积累的免疫信号仍然未知。

来自克罗地亚里耶卡大学的研究团队发现脂肪组织内的不同表型的自然杀伤细胞（naturalkiller,NK）在肥胖应激及胰岛素抵抗过程中发挥着重要作用。研究人员对两组实验小鼠分别给与普通饮食和高脂肪饮食，发现高脂肪的饮食组的脂肪组织里有NK和干扰素γ（Interferon-γ,IFN-γ）的产生，这表明NK在肥胖引发的脂肪应激和VAT炎症之间存在着关键的联系。

研究结果表明：肥胖引起脂肪细胞中NK细胞激活受体1（NKcell-activatingreceptor1,NCR1）的配体上调；这刺激NK细胞增殖，刺激IFN-γ产生，进而引起促炎巨噬细胞的分化，产生胰岛素抵抗。NK细胞缺失，NCR1或者IFN-γ能阻止促炎巨噬细胞在VAT的积累，这会大大改善胰岛素敏感。

因此NK细胞是在响应肥胖引起的脂肪应激过程中巨噬细胞分化和胰岛素抵抗的关键调控子。此项研究提供了重要的理论依据，证明脂肪组织中的NK细胞及巨噬细胞，可作为治疗代谢综合症病人，及降低Ⅱ型糖尿病进展风险的新靶点。

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NK细胞外泌体：潜在新策略

自然杀伤(NK)细胞被认为通过调节全身炎症与Ⅱ型糖尿病相关。然而，NK细胞调节胰岛素敏感性的机制仍然未知。

2021年11月30日，中国药科大学徐寒梅团队在SignalTransductionandTargetedTherapy（IF=18.19）在线发表题为“Naturalkillercell-derivedexosomalmiR-1249-3pattenuatesinsulinresistanceandinflammationinmousemodelsoftype2diabetes”的研究论文，该研究发现来自瘦小鼠的NK衍生外泌体减轻了肥胖诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗和炎症。此外，瘦NK衍生的外泌体可增强胰岛素敏感性并缓解脂肪细胞和肝细胞的炎症。MiR-1249-3p在瘦NK衍生的外泌体中显著上调，可以通过外泌体从NK细胞转移到脂肪细胞和肝细胞。NK衍生的外泌体miR-1249-3p显著诱导细胞胰岛素敏感性并缓解炎症。

从机制上讲，外泌体miR-1249-3p直接靶向SKOR1以调节三元复合物SMAD6/MYD88/SMURF1的形成，其通过抑制TLR4/NF-κB信号通路介导葡萄糖稳态。该研究揭示了NK衍生的外泌体miR-1249-3p在缓解胰岛素抵抗中的新作用，并为Ⅱ型糖尿病提供了一系列潜在的治疗靶点。

Ⅱ型糖尿病是代谢性糖尿病的最常见形式，特征是高血糖（也称为高血糖症）和胰岛素抵抗。遵循高脂肪饮食的个体特别容易患肥胖症，这显然是人类胰岛素抵抗的最常见原因。胰岛素抵抗的症状包括脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性降低，以及失调的胰岛素信号和葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，最终导致Ⅱ型糖尿病的平行上升。Ⅱ型糖尿病患者总是伴随着亚临床全身性低度炎症反应和脂肪组织、肝脏、胰岛、下丘脑、心脏组织和其他组织的功能障碍，最终发展为慢性并发症。

先前的研究表明，免疫系统调节全身的代谢器官。各种免疫细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞和NK细胞，在Ⅱ型糖尿病中起着至关重要的作用。肥胖诱导炎症，其特征是巨噬细胞浸润增加，并与巨噬细胞群从抗炎M2巨噬细胞转变为促炎M1巨噬细胞相关，在很大程度上导致肥胖引起的胰岛素抵抗。NK细胞和巨噬细胞可以合作调节炎症。此外，脂肪细胞上调肥胖中NK细胞激活受体(NCR1)的配体，这会触发NK细胞的增殖。事实上，NK细胞在肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗中起着关键作用。然而，NK细胞在肥胖引起的炎症中的作用和机制尚不清楚。 

外泌体是直径约30-150nm的囊泡状体，是细胞内体膜向内出芽形成的多囊泡，与细胞膜融合后释放到细胞外环境中。外泌体由各种类型的细胞产生，并通过运输信息货物作为细胞间通讯的介质，例如蛋白质、脂质和RNA（miRNA、mRNA、lncRNA和circRNA），在外泌体中稳定并转移。此外，外泌体可以由胰岛β细胞、干细胞和胰岛素敏感组织分泌，然后转移到代谢器官、免疫细胞和内皮细胞以维持葡萄糖稳态或通过免疫反应、氧化应激和血管生成加重胰岛素抵抗。然而，脾脏NK细胞衍生的外泌体在Ⅱ型糖尿病的发生和发展中的参与尚不清楚。

NK细胞通过控制炎症因子的释放在小鼠体内发挥抗抑郁样作用。NK细胞衍生的外泌体miR-207减少促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α)的释放并减轻小鼠的抑郁样症状。在这项研究中，揭示了NK衍生的外泌体在缓解胰岛素抵抗中的新作用，并为Ⅱ型糖尿病提供了潜在的治疗靶点。