六、抗心力衰竭药的治疗监护
大多数心力衰竭患者需常规合用3类药物：利尿剂、醛固酮受体阻断剂、β受体阻断剂。另外，地高辛的使用可以减轻症状、防止再住院、控制心率和增加运动耐量。
（一）利尿剂的用药原则和监护点
在心力衰竭治疗中，合理使用利尿剂，及时控制液体潴留是治疗成功的关键因素。对所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或既往有液体潴留者，均应给予利尿剂。
1.利尿剂的用药原则
（1）从小剂量开始，尽早使用，在水钠潴留消失后，也要以最小有效剂量长期维持。
（2）心功能Ⅰ级患者及从未水钠潴留者，不需应用利尿剂。
（3）利尿剂一般应与ACEI和β受体阻断剂联合应用。
（4）心力衰竭长期治疗中要重视保持机体干体重状态，警惕水钠潴留复发，注意调整生活方式。
（5）患者症状急性加重发生水钠潴留时，应加强利尿剂治疗。
2.药物选择 常用利尿剂有襻利尿剂和噻嗪类两种。襻利尿剂增加尿钠排泄和游离水清除的作用较强。作用于肾远曲小管的噻嗪类上述作用则较弱，且在中度肾功能损害（肌酐清除率<30mL／min）时将失效。因此，襻利尿剂如呋塞米或托拉塞米是多数心力衰竭患者的首选药，适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者，呋塞米的剂量与效应呈线性关系，故剂量不受限制。（与下段比较）
噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心力衰竭患者，氢氯噻嗪100mg, 7d已达最大效应，再增量亦无益。
3.剂量调整
（1）通常从小剂量开始（氢氯噻嗪25mg／d，呋塞米20mg／d，托拉塞米10mg／d）逐渐加量。一旦病情控制（肺部啰音消失、水肿消退、体重稳定），即以最小有效量长期维持。长期维持期间仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。
（2）每日体重变化是检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量最可靠的指标。适当或严格限制钠盐摄入有利于提高利尿剂治疗效果。
（3）心力衰竭进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终导致再大的剂量患者也无反应，呈现利尿剂抵抗。出现利尿剂抵抗时（常伴有心力衰竭恶化），可采用以下方法：①静脉给予利尿剂，如呋塞米持续静滴（100-500mg／d）；②2种或2种以上利尿剂联合应用；③应用增加肾血流量的药物，如短期应用小剂量多巴胺（100-250mg／min）或多巴酚丁胺2-5μg／（kg·min）。
4.不良反应处理
（1）电解质丢失利尿剂可引起低钾血症、低镁血症，从而诱发心律紊乱，需及时补充钾盐和镁盐，合用ACEI或醛固酮受体拮抗剂螺内酯，能一定程度地预防钾、镁盐的丢失，但需严格监测血电解质。
（2）神经内分泌激活利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。内源性神经内分泌系统的长期激活会促进疾病进展。
（3）低血压和氮质血症如患者出现低血压和氮质血症而无液体潴留，应减小利尿剂剂量，但慢性心力衰竭患者常因心力衰竭恶化、终末器官灌注不足而出现低血压和氮质血症，此时患者应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。
5.联合用药注意事项
（1）利尿剂一般应与ACEI和β受体阻断剂联合应用，即使心力衰竭症状得到控制，临床状况稳定，也不能仅用利尿剂单一治疗。利尿剂用量不当有可能改变其他药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足所致液体潴留，可减弱ACEI疗效或增加β受体阻断剂治疗风险；剂量过大导致的血容量减少，可增加ACEI的低血压反应甚至出现肾功能不全。
（2）与ACEI合用时应注意ACEI的不良反应。高钾血症和肾功能恶化，起始治疗前1-2周应监测血压、血钾和肾功能并定期复查。肌酐水平增高<30%为预期反应，不需特殊处理，但应加强监测。肌酐水平增高>30%～50%为异常反应，应减量或停用ACEI，血钾>5.5 mmol／L时，应停用ACEI。
（3）与β受体阻断剂合用时应注意密切监测液体潴留和心力衰竭恶化情况。如病情恶化，可暂时减量或停用β受体阻断剂。避免突然撤药，减量过程应缓慢。
（4）醛固酮受体阻断剂适用于中、重度心力衰竭，NYHA（NYHA分级（纽约心脏病协会:心功能分级）心功能Ⅲ（体力活动明显受限制）、Ⅳ级（体力活动使不适增加）患者及急性心肌梗死后并发心力衰竭患者。应严密监测肾功能和可能发生的高钾血症。心力衰竭治疗中应用此类药物的目的是生物学治疗，而不是作为利尿剂，药物剂量不宜过大，如螺内酯用量为10～20mg／d 。
（5）每日测定体重以便早期发现液体潴留非常重要，如3日内体重突然增加2kg以上，应考虑患者已有水钠潴留（显性或隐性水肿），需加大利尿剂剂量，多数患者经相应处置后症状会迅速改善。
（6）应注意调整生活方式，限制钠盐摄入。轻度心力衰竭患者钠盐摄入应控制在2-3g／d，中、重度心力衰竭患者则应<2g／d。
（7）心力衰竭患者症状急性加重时，常发生水钠潴留，应加强利尿剂治疗。急性加重期患者消化道淤血会影响药物吸收，此时推荐静脉或肌内注射襻利尿剂，以尽快起效，同时注意监测血钾，并尽量避免静脉应用含钠液体。
利尿剂的监测项目：钠盐摄入、体重、肌酐、血压、血钾和肾功能
（二）醛固酮系统抑制剂
ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂可以从多个部位对肾素-血管紧张素-醛固系统（RAAS）进行抑制。
ACEI可以缓解症状、改善临床状态和患者的一般状况。另外，ACEI可以降低死亡危险和死亡及住院的联合危险。有轻度、中度或重度心衰症状的患者，不论有无冠状动脉疾病，均可从ACEI治疗中获益。
目前临床已经使用数种ARB，最近的循证研究显示，心肌梗死后早期合并左室功能异常患者使用 ARB具有与ACEI同样的益处，但两者的耐受性没有差别。然而，ARB与ACEI合用对结果没有改善，还增加不良反应。具体的治疗监护参见第五章第一节的内容。
有中重度心衰症状以及近期失代偿的患者或心肌梗死早期左室功能异常的患者可以加用小剂量的醛固酮拮抗剂。为了减少心衰患者发生威胁生命的高钾血症的危险，起始治疗时血肌酐浓度应低于2～2.5mg／dl，且近期没有恶化；血钾应低于5.0mg／dl，且没有严重高血钾史。对于那些近期有肾功能不全病史，表现为血肌酐、尿素氮显著升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，即使符合推荐标准也不能使用醛固酮拮抗剂。
使用醛固酮拮抗剂主要危险是引起高钾血症。醛固酮拮抗剂的使用须谨慎选择患者，并密切监测。①在慢性稳定治疗阶段，如胃肠炎等引起血容量减少的情况均可引起高钾血症。②肾功能损害是醛固酮受体拮抗剂治疗中发生高钾血症的一个危险因素，肌酐超过1.6mg／dl时危险性显著增加。③基础血钾水平超过5.0mg／L的患者不能使用醛固酮受体拮抗剂。④同时使用大剂量的ACEI（卡托普利大于75mg／d，依那普利或赖诺普利大于10mg／d）可增加高钾血症的危险。⑤应避免使用非甾体抗炎药。⑥应停止使用补钾制剂或减量。应密切监测血钾，开始治疗后3日和l周需测定血钾和肾功能，之后的前3个月至少每月检测1次。⑦及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因。
（三）β受体阻断剂
β受体阻断剂主要抑制心衰患者交感神经系统的不良作用，已经证明可有效降低慢性心力衰竭患者死亡危险的β受体阻断剂有3种：比索洛尔、美托洛尔（选择性抑制β1受体）和卡维地洛（抑制α1、β1和β2受体）。长期使用β受体阻断剂治疗可减轻心力衰竭症状，改善患者临床状态，提高患者的一般状况。所有左室收缩功能不良且病情稳定的患者均需使用β受体阻断剂，除非有禁忌证或不能耐受。
β受体阻断剂的起效时间较长，可能需要2-3个月才能看到临床疗效。即使症状没有改善，长期治疗也可以降低主要临床事件的危险性。应当避免中断β受体阻断剂的治疗，否则将导致临床症状的恶化。
使用β受体阻断剂时可能出现以下4种不良反应：①体液潴留和心力衰竭恶化；②乏力；③心动过缓和传导阻滞；④低血压。
监护：尿量、血压、心率等
（四）强心苷
强心苷类药物中，现在仅有地高辛在广泛应用。最先推荐在并发房颤的心衰患者中使用地高辛，或者在那些使用了ACEI和β受体阻断剂治疗无效的窦性心衰患者中使用。地高辛在肾功能正常的患者中半衰期是36 h，常以0.125～0.25mg／d的剂量起始和维持。因此剂量在开始治疗l周时才能达到稳定的血药浓度。地高辛经肾脏排出，其清除率和肾小球滤过率相关。在进展性肾衰竭患者中，地高辛的半衰期延长到3.5-5d，在老年人中药物的分布和清除速率都降低，因此地高辛在老人和肾功能衰竭患者必须慎用。如果患者超过70岁、肾功能受损或体重低应以低剂量（每日或隔日 0.125mg）起始。心衰治疗中很少使用或需要大剂量（例如每日0.375-0.5mg）地高辛，不需要在起始治疗时使用负荷剂量。
不同地高辛制剂的生物利用度不同，当患者在剂型转换时，剂量要随之调整，很多药物相互作用和一些临床条件能改变地高辛的药代动力学或者改变患者对其毒性作用的易感性，因此地高辛需要进行治疗药物监测。
应用地高辛（安全范围窄）时应注意剂量和改变其分布的因素，主要不良反应包括心律失常（如异位和折返心律以及传导阻滞），胃肠道症状（厌食、恶心、呕吐），神经系统症状（视觉障碍、定向障碍和意识错乱）。明显洋地黄中毒时血清地高辛浓度常大于2 ng／mL然而，血药浓度较低时也可发生中毒，尤其在低血钾、低血镁或甲状腺功能减退时。同时应用红霉素、琥乙红霉素、依曲康唑、环孢素、维拉帕米、奎尼丁时地高辛血药浓度增加，增加洋地黄中毒的可能。使用这些药物时应减小地高辛的剂量。安体舒通不抑制地高辛的分布；某些地高辛抗体与螺内酯发生交叉反应，因而混淆了螺内酯对地高辛清除的影响的评价。此外，低体重和肾功能受损时地高辛浓度也可能升高，这可解释老年患者中洋地黄中毒危险增加的原因。
七、抗心律失常药的治疗监护
（一）用药原则
选择抗心律失常药物应先考虑的三个方面：①是否需要用药，即药物临床应用的适应证；②选用何种药物其危险／效益比最小；③首选药物还是非药物治疗。
抗心律失常的药物治疗的原则有：①如在抗心律失常治疗中应用某一药物尚有疗效，则应尽量避免联合用药；（1种有效不用2种）②避免同时应用同一类药物；③避免同时应用作用或副作用相似的药物；④联合用药时应减少各药的剂量。
（1）室上性快速心律失常首选β受体阻断剂，其次可选用维拉帕米或地尔硫（艹）卓。
（2）房性心动过速（房速） ①治疗基础疾病，去除诱因；②可选用毛花苷丙、β受体阻断剂、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米或地尔硫（艹）卓静脉注射；③对反复发作的房速，可选用不良反应少的β受体阻断剂、维拉帕米或地尔硫（艹）卓。洋地黄可与β受体阻断剂或钙通道阻滞剂合用。对冠心病患者，选用β受体阻断剂、胺碘酮或索他洛尔。对心力衰竭患者，可考虑首选胺碘酮；④对特发性房速，应首选射频消融治疗，无效者可口服胺碘酮。
（3）室上性-心动过速药物治疗可选用：①维拉帕米静脉注射。②普罗帕酮缓慢静脉注射。如室上性心动过速终止则立即停止给药。③腺苷或三磷酸腺苷快速静脉注射，往往在10-40s内能终止心动过速。
（4）房颤和房扑的治疗有三种方法可供选择：①降低心室反应常用房室结阻滞药如洋地黄、维拉帕米、地尔硫（艹）卓或β受体阻断剂；②恢复和维持正常心律可用奎尼丁、氟卡尼或胺腆酮；③如果患者确实无症状可不必治疗。对大多数房颤患者，不管其有无临床症状，应用抗凝治疗可防止心脏猝死的发生。
（5）房颤、血栓栓塞并发症的预防：风湿性心脏瓣膜病合并房颤，尤其是经过置换人工瓣膜的患者，应用抗凝剂预防血栓栓塞。
（二）治疗监护点
1.注意抗心律失常药所引起的心律失常
抗心律失常治疗的公认危险是引起心律失常，多发生在用药初始的24～48h，72h后渐为减少。若使用容易发生心律失常的药物，特别是有心肌功能障碍或有诱因的患者，宜于院内开始给药。胺碘酮起效缓慢，引起心律失常现象不严重，可在门诊严密观察下给药。应强调严格掌握抗心律失常药的适应证。发生心律失常时应及时停药，测定血浆电解质浓度，包括血钾和血镁，并按具体心律失常处理。
2.重视其他非心脏性的不良反应 所有的抗心律失常药均有心脏性的和非心脏性的不良反应，在应用此类药物时须根据患者的情况权衡利弊。
（1）胺碘酮很少引起尖端扭转型室性心动过速 ，但胺碘酮导致的器官毒性作用是最明显的。服用200mg／d的胺碘酮相当于每天摄入75mg有机碘。胺碘酮脱碘后每日释放6mg游离碘进入血循环，比日常摄入量0.15-0.30mg高20-40倍。大剂量的碘负荷和胺碘酮本身对甲状腺功能都有影响。
（2）肺损害是胺碘酮最重要的不良反应，胺碘酮肺毒性的表现从轻度亚急性表现到快速进展为致命性的呼吸窘迫综合征不等。胺碘酮的肺脏毒性作用并不一定是长时间大剂量应用后才出现的。有病例报道应用胺碘酮超过48 h就有致死性肺纤维化发生。也有些病例在应用低剂量胺碘酮后很短时间内即发现肺毒性。胺碘酮可引起间质性肺炎。严重肺病患者不宜使用本药，因为这些患者对这一致命的不良反应难以察觉。
（3）由于胺碘酮是高度亲脂性的，沉积在肝脏、脂肪组织和细胞膜，胺碘酮对多数器官的毒性作用与此有关。长期应用胺碘酮后可能会产生皮肤对光线过敏，有些患者皮肤变成蓝灰色（色素沉着，停药后经较长时间（1-2年）才渐退）。此外，胺碘酮造成的AST及ALT升高、腹水、黄疸和肝硬化也有报道。
（4）在应用胺碘酮负荷剂量时，可能出现中枢神经系统的症状，如震颤、共济失调、疲倦、失眠、恶梦等。长期治疗后，1%的患者可能出现外周神经病变，感知和运动功能障碍。角膜碘沉积（服药 3个月以上者在角膜中及基底层下 1/3有黄棕色色素沉着，与疗程及剂量有关，儿童发生较少。这种沉着物偶可影响视力，但无永久性损害，停药后可渐消失。少数人可有光晕，停药或减药即可消失。）与胺碘酮治疗的时间和剂量有关，几乎所有长时间应用胺碘酮者都有角膜沉积。
3.血药浓度的监测 抗心律失常药的某些不良反应与过高的血药浓度有关。测定血药浓度和调整剂量以维持血药浓度在指定的治疗范围内，可减少些不良反应。在许多患者中，严重不良反应的出现与抗心律失常药物相互作用（常在正常的血浆浓度）有关。
4.注意抗心律失常药的药物相互作用 抗心律失常药及药物的相互作用分为药效学及药动学两方面，所以可能相加而增强药物效用，也可能是相互抵消，甚至相反的结果发生促心律失常。表6-6仅介绍常用抗心律失常药物的相互作用。
八、抗癫痫药的治疗监护
（一）用药原则
癫痫病是一种反复性突然发作的脑功能短暂异常的疾病。癫痫治疗的最终目标是完全控制发作而没有不良反应，达到最理想的生活质量。但是，必须在疗效和不良反应之间取得平衡，因为经典的抗癫痫药完全控制发作不足50%。治疗原则主要有：
1.单药治疗与多药治疗相比，首选单药治疗，起始用药要选择单药治疗。逐渐增加剂量直到控制发作或药物的副作用无法耐受。
2.如第一种药治疗失败，倾向于选择第二种一线抗癫痫药作为替代，而不是加用新的药物。如连续应用两种耐受性良好的抗癫痫药都未能控制发作，则从临床实践的角度可认定为难治性癫痫。
换药要谨慎，增量和减量都需缓慢，当新药增加到一定剂量后才可将原药停掉。
3.遇到难治性癫痫需要多药联合治疗时在可能的情况下应避免使用镇静药，如巴比妥类和地西泮。
4.联合治疗应选择作用机制和模式不同的药物，以降低副作用叠加的风险。
5.许多抗癫痫药通过复杂的机制产生相互作用，因此在联合用药时要调整剂量使各药物达到有效血药浓度；多药联合治疗需要做血药浓度监测。
6.如联合用药仍不能产生满意疗效，则应权衡控制发作和药物副作用，选择是二者达到最佳平衡的治疗方案（无论是单药治疗还是多药联合治疗）继续用药。
综上所述，癫痫应早期诊断、早期治疗，选一种合适的药物，以达到延长发作静止期、减少毒性的理想预期效果。要综合考虑药物的疗效和副作用，为患者提供合适的治疗选择。
癫痫治疗需要个体化治疗，特别是针对不同的患者（如儿童、妊娠期妇女或老年人）、不同的癫痫类型、患者的依从性及可能引起不良反应的危险因素等，要制定不同的治疗方案。抗癫痫药物治疗要针对不同的类型确定首选药物，同时要在不同药物的不良反应和患者具体情况之间权衡利弊（表6-7）。抗癫痫药物治疗的效果是这些因素互相作用的最终结果。
（二）治疗监护点
1.抗癫痫药的选择和转换 由于大部分成年患者都有癫痫局部发作（或从局部发作开始），所以传统的抗癫痫药物以卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和丙戊酸使用最广泛。
苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平：治疗强直阵挛发作和部分发作，对失神发作无效，甚至可能加重癫痫发作。
失神发作最好的治疗药物有乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪，左乙拉西坦、托吡酯和唑尼沙胺可能也有效，而加巴喷丁和噻加宾则无效。
如果患者联合有失神和其他类型的全身或部分发作，丙戊酸应作为首选用药；次选乙琥胺与其他药物联合治疗。
丙戊酸一般认为是治疗失张力发作和青少年肌阵挛发作的首选用药，拉莫三嗪、托吡酯或唑尼沙胺则可作为替代者。
传统的治疗强直阵挛发作的药物是苯妥英或苯巴比妥，而卡马西平和丙戊酸由于和前两者效果相当且不良反应更少而使用得越来越多。
迄今为止，在新一代的药物当中，只有拉莫三嗪和奥卡西平得到了美国FDA的批准用于癫痫部分发作的单一治疗用药，但由于镇静和认知功能等方面的不良反应限制了它们的应用。
2.监测常见的不良反应 抗癫痫药不良反应的严重程度个体差异很大，也是导致治疗失败的主要原因之一。
抗癫痫药的不良反应可分为急性和慢性两类。急性反应可能与剂量或血药浓度相关，也可能为特异质反应。常见的神经系统不良反应包括镇静、头晕、视物模糊或复视、注意力集中困难以及共济失调等，很多情况下可以通过减少药物剂量缓解。
大多数源于过敏的特异质反应程度较轻，但涉及一个或多个器官的超敏反应可能会更严重。其他一些严重的特异质反应如肝炎和血恶液质等较罕见。急性器官衰竭通常发生在抗癫痫药物治疗的前6个月，遗憾的是，监测典型的血尿等实验室指标对预测或检测出早期严重不良反应没有太大帮助，况且在那些无症状的患者中也不建议这么做。在某些疾病（如嗜睡、呕吐、发热或皮疹）的患者中，自细胞计数、肝功能等检查可能正常。应该认识到血药浓度即使在治疗范围内，仍可能发生不良反应。
此外，潜在的长期的不良反应是骨软化症和骨质疏松，包括从无症状高转化型骨病的骨矿物质密度正常者，到诊断为骨质疏松症的骨矿物质密度显著降低者，可能是某些药物包括苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸等干扰了维生素D的代谢。这些患者的实验室检查一般都发现有骨特异性碱性磷酸酶的升高和血清钙浓度和骨化三醇浓度的降低。所以进行药物治疗的患者至少应补充维生素D和钙。
3.妊娠期妇女服药问题癫痫妇女的妊娠问题是被关注的问题，绝大多数服用抗癫痫药的孕妇能生育正常的后代，但孕期服药妇女后代的致畸率为未服药者的2～3倍。其致畸机制主要为：①致叶酸缺乏；②阻断离子通道，导致胎儿缓慢性心律失常、血流动力学改变和缺血，再灌注损伤，从而引起各种致畸效应；③致神经元退行性变。其致畸率随着联合用药数量的增加而相应增加，特别是在妊娠初始3个月。联合用药致畸的机制主要是通过产生氧自由基及氧化反应，特别是药物相互作用下环氧化物的产生及代谢减慢，许多新的抗癫痫药（拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平等）往往不产生此类中间代谢物，致畸性低于传统抗癫痫药。
临床应充分认识抗癫痫药的致畸性，最好在
妊娠初始6个月停用，若不能停用，则应尽量单药治疗；
坚持使用最低有效剂量；
加强血药浓度监测；
在妊娠及妊娠初始3个月应加用叶酸（5mg／d）；
服用有酶诱导作用的抗癫痫药（如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥）可导致维生素K的缺乏，妊娠期妇女在妊期最后1个月应口服维生素K，以免引起新生儿出血。
4.重视药物相互作用 当单药治疗癫痫无效时，通常会采用多药联合治疗，长期治疗过程中需考虑药物之间的相互作用。常见的药物相互作用有以下几种：
（1）肝酶诱导作用 具有肝酶诱导作用的抗癫痫药包括卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等，联合用药时会使血药浓度降低，疗效下降，也可诱导口服避孕药、抗凝血药代谢，降低其血药浓度而影响疗效。奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯等新型抗癫痫药在较大剂量时，可选择性促进类固醇类口服避孕药的代谢，使其血药浓度降低。
（2）肝酶抑制作用 丙戊酸钠具有肝酶抑制作用，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代谢，使其半衰期延长，血浆浓度升高，导致潜在毒性增加。
（3）蛋白结合置换作用 高蛋白结合率的药物能够竞争低蛋白结合率药物的结合位点，使后者从蛋白结合状态成为游离状态，血浆浓度升高。最常见的是丙戊酸钠与苯妥英钠联合应用，苯妥英钠可被置换为游离形式，在较低剂量时也会出现疗效和毒性反应。
（4）药效学的相互作用 作用是双向的，如拉莫三嗪与卡马西平作用于电压依赖性钠通道，联合应用时可导致神经毒性增加，如头晕、复视、共济失调等。
5.血药浓度监测通过血药浓度的测定，医师可以依据患者个体情况，利用药动学原理和方法，调整药物剂量，进行个体化药物治疗。这不仅提高药物治疗效果，也可避免或减少可能产生的药物不良反应。表6-9列出新型抗癫痫药的药动学参数比较。
6.对患者依从性及宣教评估 依从性不好是抗癫痫药治疗失败最常见的原因，规范化治疗很有必要。对选择合适的单个药物耐受剂量的依从性可完全控制约50%患者癫痫发作。故与患者及其家属沟通，多次交流，嘱其坚持长期、规律用药，严密检查ADR，掌握停药时机及方法等方面进行宣教很有必要。宣教对于成功地治疗癫痫是很重要的。若不遵医嘱服药或迅速停药可能引起癫痫持续发作。特别强调，用药控制不发作不同于癫痫治愈这一概念。且治疗疗效不会迅速出现，为达到疗效最佳和最小的ADR必须调整剂量，这一点需要患者配合。经常与医师、药师联系，沟通服用药物的剂量、效果及有关的ADR等，以便掌握选择最适宜的剂量及疗程。
九、免疫抑制药的治疗监护
免疫抑制剂种类很多，本节重点介绍环孢素和他克莫司的治疗监护点。
（一）环孢素治疗监护点
环孢素属于钙神经蛋白抑制剂，可选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生，主要用于肾、肝、心、肺、骨髓等移植的抗排斥反应，可与肾上腺糖皮质激素合用。
1.使用时的注意事项
（1）严格遵医嘱服药，禁忌自行调整用药剂量。
（2）药品储存在15～30℃室温中，禁忌冷冻。
（3）定时服药，养成良好的定时服药习惯。
（4）环孢素可经乳汁排泄，接受治疗的哺乳期妇女不应授乳。
（5）过敏体质者慎用。
（6）环孢素有不同的剂型，不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医师指导下进行，以免出现排斥反应或药物中毒。环孢素可静脉给药或口服，静脉注射制剂（山的明注射液）为以乙醇-聚氧乙酰化蓖麻油为溶剂的混悬液，注射前必须以0.9%的氯化钠溶液或5%的葡萄糖溶液稀释。口服剂型包括明胶软胶囊和口服溶液。改良后的微乳化制剂（NEORAL）受进食和昼夜节律的影响较小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。
2.注意环孢素的治疗药物浓度监测环孢素治疗药物浓度监测在优化治疗中起重要作用。放射免疫测定和高效液相色谱法均被用于监测，应保持个体监测方法的一致。环孢素口服吸收不完全，吸收的程度依赖于患者的个体差异和给药方案。环孢素在血中消除呈二相性，最终半衰期为5～18h。成年肾移植患者静脉输注后的清除率约为5～7ml／（min.kg），并随年龄和个体差异而变化，如在心脏移植患者体内清除较慢，而在儿童较快。由于存在相当大的个体差异，需要进行个体监控。
（1）环孢素谷值浓度（c0） CsA（环孢素A）血药浓度测定一般取谷值为参考值，即早晨服药前取血所测定的值。采用荧光偏振免疫测定的治疗范围：肾移植术后1个月内为300mg／ml左右，1～3个月内为250～300ng／ml，3～6个月内为250ng／ml左右，6-12个月内200～250ng／ml，12个月以后维持在150～200ng／ml左右。
（2）环孢素峰值浓度（c2）峰值浓度即给药后达到的最高血药浓度，就是服药后2h的血药浓度。临床观察表明峰值浓度比谷值浓度更能准确地反映CsA在体内的代谢情况。但被监测的受者服用的一定是“微乳化”剂型（新山地明），采血时间误差不超过15min。
参考范围：肾移植术后6个月1000-1200ng／ml，6～12个月00～800ng／ml，12个月以后小于800ng／ml；老年患者术后1个月1000-1200ng／ml，3个月700～1000ng／ml，6个月500-700ng／ml对病情比较复杂的患者如伴有胃肠道麻痹的糖尿病患者药物的吸收会迟缓，c2水平会低于环孢素的峰值；对于快吸收者，c2水平可能在采血之前就能达到峰值。
需要说明的是：CsA个体差异非常大。有些患者CsA的浓度不高，却发生中毒；有些患者CsA浓度在治疗范围之内却发生排斥反应，即使同一患者，在肾移植术后的不同时间，相同的血药浓度却会产生不同的结果。所以CsA的有效浓度的制定必须个体化，必须在专科医生的指导下进行。
3.注意肝肾功能不全患者药物剂量的调整 环孢素大部分在肝脏由CYP3A4代谢，原型药及其代谢物主要经胆汁分泌由粪便排除。因此肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环孢素的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾衰竭和需透析治疗者，均不需调整药物浓度。
4.关注不良反应
（1）肾毒性个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
（2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。
（3）50%肾移植患者和几乎所有的心脏移植患者发生高血压。
（4）因硝苯地平可引起齿龈增生，故在应用环孢素期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯地平。
（5）高尿酸血症可致痛风恶化和高胆固醇血症。
（6）与糖皮质激素合用，容易导致糖尿病。
（7）其他常见不良反应有震颤、多毛症、高脂血症、高钾血症。
5.注意药物相互作用 环孢素与许多常用药物之间存在相互作用，特别是影响CYP3A4的药物，可影响环孢素的血药浓度。
（1）升高血药浓度的药物 有钙通道阻滞剂（如地尔硫（艹）卓、尼卡地平、维拉帕米）、抗真菌药（氟康唑、酮康唑、依曲康唑）、抗菌药（红霉素、交沙霉素）、糖皮质激素（甲泼尼龙）和西咪替丁等。
（2）降低血药浓度的药物有抗菌药（利福平和萘夫西林）、抗惊厥药（苯巴比妥、苯妥英钠）
和其他药物（奥曲肽、噻氯匹定）等。
6.坚持复诊 环孢素的治疗窗（能产生有效免疫抑制作用，又不产生不良反应）窄，生物利用度个体差异很大，不通过监测血药浓度即为所有的患者制定一个的用药剂量，是不可能的。因此必须通过定期监测的血药浓度，才能调整环孢素的用量，发挥药物的最大作用，把药物的毒副作用降到最低。环孢素治疗患者每次复诊均要检查血压、肾功能、血脂、血糖、血药浓度。
肾移植术后早期测定血药浓度的频率要比较高，在儿童生长发育期间，应用影响环孢素血药浓度的药物时，也应频繁地监测血药浓度。
（二）他克莫司治疗监护点
他克莫司与环孢素相同，也通过抑制钙调磷酸酶而抑制T细胞的活化，但与环孢素相比，本品有如下特点：①免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢素的数十倍到数百倍。对已发生排异反应的抑制作用也比环孢素好。②以往以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧，本品可望能减少肝肾移植受体的慢性排斥反应。③用本品的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低。本药主要用于器官移植的抗排斥反应，尤其适用于肝移植，还可用于肾、心、肺、胰脏、骨髓及角膜移植等。
1.当进食中等程度的脂肪餐后再给药，本品的口服生物利用度下降。当与食物一起服用时，本品的吸收率及程度均有所下降。因此患者服用前后均需禁食1h。同时一定要按医嘱时间准备给药。
2.遵医嘱
（1）定时服药，养成良好的定时服药习惯。
（2）妊娠时禁用本品，哺乳期妇女在使用本品时不应哺乳。
（3）对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到与成人相同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外）。
3.注意他克莫司的治疗药物浓度监测 与环孢素相似，由于不同患者在药动学上存在很大差异，为达到最佳疗效用药剂量应个体化。对他克莫司来说，血中谷值浓度与I临床事件的相关性优于环孢素。
测定他克莫司血药浓度一般取谷值为参考值，即早晨服药前取血所测定的值。采用荧光偏振免疫测定的治疗范围：移植术后1个月内为12ng／ml左右，1～3个月内为10～12ng／ml，3～6个月内为8～10ng／ml，7～8个月内5-8ng／ml，12个月以后维持在5ng/ml左右。
需要说明的是（同环孢素）：他克莫司个体差异非常大。有些患者的浓度不高，却发生中毒；有些患者浓度在治疗范围之内却发生排斥反应。即使同一患者，在术后的不同时间，相同的血药浓度却会产生不同的结果。所以他克莫司的有效浓度的制定必须个体化，必须在专科医生的指导下进行。
4.注意肝肾功能不全患者的药物剂量的调整 他克莫司主要由CYP3A4代谢，血浆半衰期是12h，代谢产物中有部分是活性的。因此肝功能不全者较肝功能正常者有较高的血药浓度（相对较长的半衰期和较低的清除率），肝功能不全患者需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。
5.重视药品不良反应的监测
（1）本品所致的震颤的发生率高于环孢素，如出现严重震颤和运动性（表达性）失语症，须在专科医生指导下重新考虑用药剂量。
（2）与糖皮质激素联合应用时，导致肾移植术后糖代谢紊乱的发生率要明显高于环孢素；感染发生率及对血压、血脂的影响弱于环孢素。
（3）服用本品并出现视觉及神经系统紊乱的患者，不应驾车或操作机械。此种影响可能会因饮酒而加重。
（4）其他不良反应有胃肠道不适、神经毒性（震颤、头痛、运动障碍和癫痫发作）、高血钾等。
6.关注药物的相互作用
（1）本品为强效药酶抑制剂，可抑制环孢素代谢，使其血药浓度升高，增加肾毒性，因此，不推荐本品和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为本品时至少应间隔24h。
（2）避免与有肾毒性药如两性霉菌B、氨基糖苷类抗生素以及复方磺胺甲噁唑等合用。
十、抗肿瘤药的治疗监护
（一）用药原则
与其他治疗药物相比，抗肿瘤药的治疗指数小而毒副作用强。临床在制订特异性治疗方案时必须考虑很多因素。抗肿瘤药在联合应用时会更有效，因为它们在生物化学方面的相互作用，合用会起到协同效应。如果联合用的药物不具有共同的作用机制，而且其主要毒副作用不交叉重叠，疗效会更好。
肿瘤治疗中所面临的-个最大挑战就是调整剂量以获得最佳疗效而无毒性。所以，在治疗疾病时，要注意患者的个体差异。
1、基因对药物治疗的影响
了解基因在药物中的作用，然后筛选、鉴定、验证基因标记物，进行临床应用评价，以基因组学来指导临床用药。巯嘌呤需硫嘌呤甲基转移酶代谢活化，而硫嘌呤甲基转移酶有多态性，存在变异型，当患者是变异型时，则不能代谢巯嘌呤，使其血药浓度过高，出现不良反应如骨髓抑制、引发第二种肿瘤等。他莫昔芬需经过CYP2D6代谢活化而起效，CYP2D6变异，则直接影响其疗效和不良反应；同时，他莫昔芬也不能与CYP2D6抑制剂合用。
2、给药途径
目前，临床常用的抗肿瘤药的给药途径有：静脉、动脉、肌内、口服、腔内五种途径。动脉注药用于某些晚期不宜手术或复发局限的肿瘤，可直接将药物注入供应肿瘤的动脉内，达到提高肿瘤局部药物浓度和减轻全身性毒性反应。
静脉注射为最常用给药途径，一般用于刺激性药物：
静脉冲入法适用于强刺激性药物时，如氮芥、长春新碱、长春花碱等。它是为预防药物外漏，减轻药物对静脉壁刺激的给药方法。
静脉滴注法适用于抗代谢类药物，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等需将药物稀释后加入液体中静脉滴注，以此维持血液中有效药物浓度。一般维持在4-8h或按医嘱准确掌握滴注速度。采用适当化疗药物溶剂，很多药物需溶剂稀释后应用，根据药性用溶剂。
用氯化钠注射液作溶剂：环磷酰胺、博来霉素、喜树碱、亚胺醌、依托泊苷、顺铂。
用葡萄糖注射液作溶剂：甲氨蝶呤、吡柔比星、秋水仙碱、卡铂、奥沙利铂。如出现严重静脉炎或化疗药物溶液外溢，应立即停止输液予以处理。
肌内注射：适用于对组织无刺激性药物，如噻替哌，阿糖胞苷。用于癌性胸、腹水，心包积液，膀胱癌等。鞘内给药：是通过腰椎穿刺、脑室穿刺或在脑室内留置导管连接等方法，直接向蛛网膜下腔或脑室内注入化疗药物。经脑脊液途径给药可以避开血脑屏障，直接增加药物在患区的局部浓度，延长药物的作用时间，同时还能减少机体其他脏器与药物的接触，减轻全身性的毒副作用，鞘内给药是目前治疗上述肿瘤（癌性胸、腹水，心包积液，膀胱癌）的一种有效途径。经脑脊液途径给药要选择毒性小、安全的药物。目前，临床常用的可经脑脊液途径给药的抗肿瘤药有甲氨蝶呤和阿糖胞苷等，其疗效确切、作用稳定，已经在脑肿瘤治疗方面发挥着极其重要的作用。然经脑脊液途径给药要选择毒性小、安全的药物。长春新碱有很强的神经毒性，已有多篇文献报道脑室或鞘内给药致死的病例，因此，长春新碱不能用于经脑脊液途径给药。
口服药物需装入胶囊或制成肠溶剂，减轻药物对肠黏膜刺激，并防止药物被胃酸破坏，氮甲、环己亚硝脲副作用大应睡前服用，并与异丙嗪和碳酸氢钠同服。司莫司汀宜在冷处保存，取出后立即用水服用；口服卡培他滨应注意有无严重腹泻并应大量饮水。
（二）治疗监护点（蒽醌类抗生素、抗代谢药、植物来源生物碱、铂类化合物抗肿瘤药）
1.蒽醌类抗生素 蒽醌类抗生素主要包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星和米托蒽醌等，虽然它们的化学结构仅有微小差异，但临床作用很不相同。
柔红霉素和伊达比星主要用于急性白血病，
多柔比星和表柔比星对人类实体瘤有广泛活性。
柔红霉素、多柔比星、表柔比星和伊达比星通常静脉给药，为防止药液外漏引起严重的局部腐蚀作用，一般推荐谨慎注射10-15min。
蒽醌类抗生素易引起两种类型的心肌病。
①急性型：特征为异常的心电图改变，包括ST和T波改变和心律失常。
②慢性的、累积的剂量相关性毒性、（通常使用剂量达550mg／m2）：表现为充血性心力衰竭，其死亡率可达50%。这些药物都有产生自由基的能力，引起不寻常的和通常不可逆的与用药总量有关的心肌病。
米托蒽醌比其他蒽醌类抗生素的心脏毒性小。
多柔比星与维生素E或右雷佐生（减轻蒽环类抗生素（如多柔比星）化疗引起的心肌毒性，从开始给药计算，至少给予本药30min后使用多柔比星，应缓慢注射或较快的滴注。）相互作用可对抗心脏毒性。
博莱霉素和平阳霉素致肺纤维化最常见，老年人、肺功能差、慢性肺部疾病或肺部放疗过度的患者，应慎用或禁用此类药物；博莱霉素的累积剂量应限制在300mg／m2以下；出现肺毒性要立即停药并对症处置，使用激素和抗生素，吸氧时勿高浓度。
2.抗代谢药 抗代谢药包括三类化合物：①叶酸类似物，主要有甲氨蝶呤和培美曲塞；②嘧啶类似物，其中卤代嘧啶类包括氟尿嘧啶、碘苷和卡培他滨等；③胞嘧啶类似物，主要有阿糖胞苷、阿扎胞苷和吉西他滨；④嘌呤类似物主要有巯瞟呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、喷斯他丁、氟达拉宾和克拉屈滨等。
抗叶酸药的主要毒性作用是影响骨髓和肠上皮。这些患者都有发生自发性出血或危及生命感染的危险，需要预防性补充血小板，如果发热，还要使用广谱抗生素。抗叶酸药不良反应通常都在2周内完全恢复，但对于肾功能受损使药物排泄时间延长的患者，可产生持久性骨髓抑制，此时，甲氨蝶呤和培美曲塞的剂量必须按照肌酐清除率成比例减少。此外，甲氨蝶呤的毒性还包括脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、卵子或精子生成障碍、流产和致畸。应用大剂量（酶诱导作用）甲氨蝶呤时可看到肝酶活性的提高，但通常是可逆的。而长期应用低剂量的甲氨蝶呤又可使银屑病患者发生肝硬化。甲氨蝶呤鞘内注射通常导致脑膜炎和脑脊液的炎症反应，偶可引起癫痫发作、昏迷甚至死亡。亚叶酸钙不能逆转甲氨蝶呤的神经毒性。
巯嘌呤的主要毒性是骨髓抑制，因此在初始口服量设计时，要根据白细胞和血小板计数调整。而喷斯他丁、氟达拉宾和克拉屈滨都是通过肾脏排泄，因此在肾功能不全时需要减量。
3.植物来源生物碱 植物来源生物碱包括：①长春碱类，主要有长春碱、长春新碱和长春瑞滨；②尖杉生物碱类，主要有三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱；③喜树碱类，主要有喜树碱、羟喜树碱、拓扑替康和伊立替康等。
尽管结构相似，长春碱类的不同药物仍然有各自不同的临床作用模式，有不同的临床应用。三药相比，长春碱的优点在于神经毒性小，长春新碱对骨髓抑制作用较小，而长春瑞滨有轻度神经毒性和骨髓抑制，毒性居中。长春碱或长春瑞滨应用7～10d后白细胞计数减少较严重，长春新碱在常规剂量1.4-2 mg／m2下几乎不影响血液中的有形成分。这三种衍生物都可能引起神经毒症状，而长春新碱还有可预知的累积效应。最常见和最早的症状是四肢麻木和麻刺感、深部腱反射消失以及随后的运动乏力。少数患者可能出现声带麻痹或眼外肌功能丧失。
三尖杉酯碱主要用于急性粒细胞白血病，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病等的治疗。①大剂量静脉注射可引起呼吸抑制，甚至死亡，用药时应缓慢滴注，以减少心脏毒性，并应定期检查心电图、血常规及肝功能0②本品适用于血白细胞不增多，而骨髓增生明显的急性白血病，但应当先从小剂量开始。③老年患者使用本品应采用支持疗法，并随时观察。④和有心脏毒性的多柔比星等药合用可增加心脏毒性。⑤心血管疾病：原有心律失常及各类器质性心血管疾病患者应慎用或不用本品。对严重或频发的心律失常及器质性心血管疾病患者不宜选用本品。⑥自血病时有大量白血病细胞破坏，采用本品时破坏会更增多，血液及尿中尿酸浓度可能增高。⑦用药期间应密切观察下列各项：周围血常规，每周应检查白细胞计数及分类、血小板、血红蛋白量1～2次，如血细胞在短期内有急骤下降现象者，则应每日观察血常规；肝肾功能；心脏体征及心电图检查。⑧下列情况也应慎用：骨髓功能显著抑制或血常规呈严重粒细胞减少或血小板减少肝功能或肾功能损害，有痛风或尿酸盐肾
结石病史患者。
喜树碱类主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、泌尿道刺激症状及脱发等。孕妇慎用。
目前临床所用的紫杉醇，过敏反应是该药主要的毒性反应之一，过敏反应症状最常发生于第一次接触药物，可在开始后几分钟内发生。主要临床表现为Ⅰ型过敏反应表现为：面部潮红、喉头水肿、胸部不适、呼吸困难、低血压等休克症状。因此用药前必须了解药物过敏史给药后严密观察病情变化，特别是用药后第1小时内，应每15min观察生命体征变化，若出现严重反应立即停药。因此提示在每一疗程输注此药前应给抗组胺药、地塞米松20mg给药前12、6h口服，同时给药前30min给苯海拉明50mg口服，西咪替丁400mg或雷尼替丁50mg静脉注射。另需提示，紫杉醇必须用聚丙烯输液器和容器。因为紫杉醇中的赋形剂和聚氯乙烯（目前普通的输液器）发生相互作用影响安全性。
4.铂类化合物抗肿瘤药
铂类化合物有广泛的抗癌活性，已成为睾丸癌、卵巢癌，以及头、颈、膀胱、食管、肺和结肠癌的基础药物。其监护点主要在于如何获得最佳疗效而减少不良反应。
（1）减少肾毒性 顺铂前6h通过肾脏排泄的药物只有很少一部分，24h排泄可达25%，为防止肾毒性的发生，在治疗前应静脉滴注氯化钠注射液1000～2000ml，并应用含氯的利尿剂，再将适当剂量的顺铂用葡萄糖氯化钠注射液稀释，于4-6h内静脉滴注。顺铂引起的肾毒性可通过大量输液和利尿基本予以取消，氨磷汀用于降低反复使用顺铂后的肾毒性。而卡铂的临床耐受性相对较好，与卡铂相比引起肾毒性较少。当患者因为肾功能受损而对顺铂不耐受时卡铂可作为有效的替代，但必须根据肾功能调整剂量。
（2）减少外周神经病变 顺铂经大剂量或多疗程治疗后会引起渐进性外周运动和感觉神经病变，停药后恶化，随后或同时服用紫杉烷类或其他神经毒性药物加重该病变。奥沙利铂的剂量限制性毒性是外周神经病变。常由寒冷引起急性发作，表现为四肢、口腔和咽喉的感觉异常和迟钝。75%的患者应用1560mg／m2累积剂量都会出现神经毒性。
（3）监测电解质 顺铂所引起的电解质紊乱包括低血钾、低血镁、低血钙和低血磷较为常见，其中继发于肾脏电解质丢失引起的低血钙和低血镁可致手足抽搐，建议常规监测血镁浓度。
（4）注意静脉输注的相关事项 因为铝可与顺铂发生反应并使之失活，在配置和注射铂类药物时不能与铝制品接触。卡铂静脉注射时间至少在15min以上，每28日给药1次。奥沙利铂在含氯或碱性溶液中不稳定。
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