聊聊干细胞疗法三期临床数据：慢性心衰

撰文：细胞学社

来源：细胞学社

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近期，美国心脏协会（AHA）年会上，美国德克萨斯心脏研究所主任Emerson C. Perin博士公布了一项干细胞治疗心力衰竭的3期临床试验（DREAM-HF试验）的详细数据。

结果表明：单次注射Rexlemestrocel-L治疗能够显著减少慢性、高风险、低射血分数（HFrEF）心力衰竭患者的心脏病发作、中风和心肌梗死的发生频率，尤其是那些体内炎症程度较高的患者。

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干细胞制剂相关信息

  

干细胞药物：Rexlemestrocel-L

Rexlemestrocel-L（曾被称为MPC-150-IM）,主要成分来自成年捐赠者的骨髓间充质祖细胞。Rexlemestrocel-L是从骨髓单个核细胞群中选择性分出相应的stro-3+祖细胞亚群，再通过体外培养扩增获得来，即MPCs（Mesenchymal Precursor Cell，MPCs），其实也就是MSCs亚群或间充质前体细胞。

Rexlemestrocel-L单支剂量是由1.5X10*8 个高纯度MPCs细胞组成，通过注射或导管将其直接输送到心脏的左心室。Rexlemestrocel-L通过分泌强有力的活性因子，减轻损伤心肌组织的炎症，刺激血管网络的生长，从而达到增强心脏功能的目的。（注：其主要机理还是通间充质前体细胞旁分泌因子“唤醒”内源性细胞增殖，而非细胞分化为心肌细胞）

  

适应症：慢性心衰

心力衰竭（heart failure）简称心衰，顾名思义，自然是由于心脏泵血力量不足导致的一种心脏病。具体是指由于心脏收缩和/或舒张功能发生障碍，导致心脏的排血量不能满足人体需要，从而引起起呼吸困难、疲乏和心脏循环障碍一系列心脏问题。

心力衰竭是一个全球性的问题，全世界约有6400万心衰患者，5年死亡率50%左右。目前，常规手段心衰治疗不尽如人意，干细胞治疗是目前心脏疾病领域研究的热点之一。随着时间推移，炎症在心力衰竭的进展中起着非常重要的作用。大量的研究证实，间充质干细胞可以通过旁分泌效应和免疫调节效应，促使局部炎症反应下调，减轻组织的炎症损伤。

针对慢性心衰这个适应症，采用局部给药方式，将1.5X10*8 个高纯度的MPCs细胞通过注射或导管将其直接输送到心脏的左心室，以期实现改善病情的目的。

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临床试验结果和分析

  

临床入组情况

DREAM-HF试验是一项随机、双盲、对照的多中心临床试验。在这项临床研究中，参与入组临床试验的为537名患者（平均年龄63岁，约80%为男性），患者心脏衰竭，射血分数降低，左心室泵血能力明显减弱。

为了探索干细胞治疗慢性心衰效果，参加入组的所有慢性心衰患者随机分为两组，分别是：

• 261名患者直接用导管向心脏注射1.5亿个MPCs细胞，作为MPCs组。
• 276名患者实施假手术，作为空白对照组。

  

临床结果分析

所有参与临床试验的患者在术后第二天出院。接下来，研究人员对这些参与者进行了平均29.9个月的随访。其试验设计主要终点事件是，经干细胞治疗后发生非致死性心力衰竭主要不良事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）的概率。同时也追踪了患者心脏病发作、中风或死亡情况，并测量患者体内炎症水平指标（即C-反应蛋白水平）。

主要研究结果如下：

● 接受Rexlemestrocel-L干细胞治疗后，非致命性心脏病和中风事件减少了65%；

● 接受Rexlemestrocel-L干细胞治疗后，心衰炎症水平高的患者心脏病发作和中风的概率降低79%；

● 接受Rexlemestrocel-L干细胞治疗后，炎症水平较高且心脏受损较少的患者，心血管问题相关的死亡减少了80%。

图1.主要终点（AHA2021）

图2.非致命性心梗/卒中发生率（AHA2021）

‍图3.心源性死亡事件发生率（AHA2021）‍

图4.心源性死亡/非致命性心梗/非致命性卒中的联合终点事件发生率（AHA2021）

MACE（主要心血管不良事件）

MACE（Major Adverse Cardiovascular Events的缩写），即主要心血管不良事件，其主要包括三个终点事件：包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。MACE是降糖药物的心血管结局研究主要的终点指标。

数据显示，针对高风险患者组： 

• 在平均随访29.9个月期间，接受单剂量Rexlemestrocel-L给药后，患者（n=537）的3点MACE降低了33%，其中合并有糖尿病/心肌缺血患者的临床获益最大。
• 在对照组（n=276）中，合并有糖尿病/心肌缺血组（n=192）的3点MACE风险，比无糖尿病/心肌缺血组（n=84）高1.9倍。这证明即使接受了最佳标准治疗，伴有糖尿病和/或心肌缺血的患者依然具有3点MACE高风险。
• 在MPCs实验组中，单剂量exlemestrocel-L使伴有糖尿病/心肌缺血的患者发生率总体降低了37%（n=385），使伴有全身炎症的糖尿病/心肌缺血患者的发生率总体降低了54%（n=212）。

然而从整体看，使用Rexlemestrocel-L干细胞治疗后，并没有进一步因患者因心力衰竭患病的住院人数变化，增多或者减少。

在美国FDA看来，3点MACE的降低是慢性心衰患者有临床意义的可接受终点。这是FDA用于批准多种心血管药物经常使用的一个指标。本次3期临床试验结果，将作为Mesoblast向FDA提交正式审查的重要依据。

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Mesoblast 产品研发管线

Mesoblast产品研发管线

Mesoblast 公司是一家总部位于澳大利亚墨尔本的生物技术公司，是同种异体（通用型）细胞疗法的全球领导者，致力于开发以细胞为基础的再生治疗产品，用于炎性疾病的治疗。

Mesoblast 公司的细胞产品在多个适应症上都有布局，其主要功能就是用于炎性疾病的治疗。按照全身炎症和局部炎症，可以分为Remestemcel-L 和Rexlemestrocel两大类。Remestemcel-L（基于全身炎症）的适应症主要是移植物抗宿主病和急性呼吸窘迫症；Rexlemestrocel（基于局部炎症）的适应症主要是慢性心衰和慢性腰痛。

值得一提的是，在2018年，我国天士力公司与Mesoblast达成合作协议，引进两款分别处于FDA临床III期及Ⅱ期试验干细胞产品，适应症就是心力衰竭。

参考资料

[1]http://www.mesoblast.com/

[2]https://newsroom.heart.org/news/stem-cell-therapy-for-heart-failure-reduced-major-cv-events-and-death-not-hospitalization

[3]Randomized Trial of Targeted Transendocardial Delivery of Mesenchymal Precursor Cells in High-Risk Chronic Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction. AHA2021.