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2023年6月21日,从国家药品审评中心(CDE)官网获悉,浙江霍德生物工程有限公司iPSC来源细胞药物产品hNPC01注射液临床试验申请获得默示许可(即IND获批),适应症是:缺血性脑卒中偏瘫后遗症。
值得一提的是,hNPC01细胞注射液采用颅内给药方式,是全球首个IND申报获批的iPSC衍生前脑神经前体细胞产品,也是中国首个获得CDE默许开展临床试验的iPSC衍生神经类细胞产品。
缺血性卒中一直是干细胞治疗的研究热点。我们从细胞种类、细胞剂量、干预时间窗、给药的路径和和疾病进程等多方面进行全球临床试验梳理,希望带给研究者更多的思考。
脑卒中,也就是“中风”,包括缺血性卒中和出血性卒中,以缺血性卒中居多。缺血性卒中,又称脑梗死、缺血性中风,是指脑部血液供应障碍导致的局部脑组织缺血、缺氧性坏死,进而出现相应神经功能缺损的脑血管疾病。由于治疗时间窗口期等因素限制,目前仅有10%左右缺血性卒中患者能在急性期获得溶栓、取栓等血管再通治疗。缺血性卒中是干细胞治疗的研究热点。不同的缺血性卒中临床试验,选择不同的干细胞。目前,最常用当属间充质干细胞和神经干细胞。此外,早期的一些临床探索还使用到造血干细胞、嗅鞘细胞(OEC)和单个核细胞(MNC)。临床前研究表明,不同类型细胞均可改善脑卒中后的神经功能缺损,并且已经在临床试验中得到了有益结果。然而,如何选择最佳细胞类型、细胞剂量、移植途径和疾病发展阶段等诸多问题,值得我们一起思考。
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根据美国临床试验数据库(Clinicaltrials.gov)注册登记,一共检索到43项已注册的干细胞治疗卒中临床试验。根据疾病进程,临床试验分为急性(卒中发作后1周内治疗)、亚急性(卒中发作后1周至6个月治疗)和慢性(卒中发作后6个月治疗)。
不同临床试验,各方面差异也很大。细胞类型以自体骨髓干细胞最多。细胞剂量大约在1×10*6 ~ 1×10*9之间,细胞移植途径包括静脉给药(IV)、动脉给药(IA)、鞘内给药或脑室给药(IT)和颅内(IC)给药途径。血管给药(IV和IA)比颅内给药(IC)的细胞数量要高 (10*9 VS 10*6-7)。其理由是颅内移植需要限制细胞的数量,以避免产生占位效应。静脉移植似乎更适合急性期至亚急性期,而颅内移植或鞘内移植大多在慢性期进行。急性期的治疗:指中风发作后一周内的细胞移植。
细胞种类选择骨髓单个核细胞(BMNC)或异体骨髓间充质干细胞(BMSCs)。临床试验使用静脉给药或动脉给药,不考虑使用颅内给药。在这段时间内,治疗效果主要依赖自身恢复,这强烈影响最终结果,在评估时应予以考虑。
根据临床试验结果分析,在24-36小时(临床试验纳入24-48小时)接受干细胞治疗,一年后运动恢复有显著改善。研究说明:急性期患者接受异体骨髓间充质干细胞(BMSCs)静脉输注治疗效果好。目前,在24-36小时窗口期使用BMSCs的临床试验正在日本进行。
细胞种类选择骨髓单个核细胞(BMNC)或自体骨髓间充质干细胞(BMSCs)。临床试验使用静脉给药或动脉给药,也有使用鞘内移植的。根据临床试验结果分析,小样本试验报告良好,而较大的随机试验显示各自不同的疗效,并不一致。Prasad等报道,II期临床试验,入组118名患者,其中一半患者在卒中损伤后7-10天接受了单次3×10*7自体骨髓单个核细胞治疗。结果显示,静脉输注骨髓单个核细胞是安全的,然而并没有任何有益的影响。
Lee等报道,经静脉注射1×10*8个BMSCs单次治疗,卒中患者可在5年内获得更好的恢复并降低死亡率。
Bhatia等报道,经动脉给药自体骨髓单个核细胞单次治疗,患者有良好的恢复趋势(P = 0.06),而其他研究则没有报道这种差异。
▉ 慢性期
慢性期治疗:指缺血性卒中6个月后的细胞治疗。
目前,有效的治疗流程还在摸索中。颅内给药方式较为常用。也有研究报道了CD34+HSC的颅内移植与对照组相比,存在明显的神经恢复。虽然入组患者数量很少(N = 6个),但与对照组相比,颅内给药注射的恢复效果更好。静脉给药的结果,则显示各自不同的疗效,并不一致,有的有显著恢复,有的则没有。
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如何看待干细胞治疗缺血性卒中?在各种成功因素中,细胞种类的选择固然很重要,细胞产品的质量也不可或缺,同时还应对适应症本身有透彻的了解,同时采用正确的给药途径,以及给予合适的剂量。
▉ 如何选择干细胞类型
临床试验细胞类型,包括BMNC、MSCs、OEC、NSC和iPSC。另外,还有基因修饰的细胞(旨在通过增强细胞因子的释放和细胞存活时间进行治疗)。一般而言,自体细胞(包括BMNC、MSCs、OEC)具有移植后排斥反应低和风险低的优势,而异体细胞(包括MSCs、NSC)则具有规模化和标准化的优势。“现货型”细胞产品已成为未来发展趋势。开发“现货型”细胞产品,必须考虑几个因素(如安全性、效率、成本和规模化生产)的可行性。其中,产品异质性是个很大问题。▉ 如何选择给药途径
合适的给药方式,也是干细胞临床转化成功的关键环节。在干细胞治疗缺血性卒中的临床试验中,如何将干细胞输送到目标脑区至关重要。静脉输注由于操作简便、侵袭性小、可重复性强,临床治疗中较为常见。比起局部给药,静脉输注的干细胞,由于靶点距离较远,大多数细胞被困在肺部,归巢性往往不足,从而影响治疗效果。静脉给药治疗的有益作用是通过减少细胞凋亡和减轻炎症来实现的。在急性期和亚急性期效果尚可,在慢性期效果甚微。一般而言,在大剂量给药方面,动脉给药优于静脉给药。不过,动脉给药不适合颅内给药。颅内动脉给药,干细胞团容易阻塞动脉,会造成额外的缺血性损伤。脑室内给药,可将大量细胞送入蛛网膜下腔,侵袭性较小。脑实质直接注射,实现了最高水平的细胞植入,侵袭性较大,而且注射针可能造成额外脑损伤。▉ 移植后的细胞行踪
在急性期和亚急性期,首选静脉给药和动脉给药,使用细胞量较大,最多可达10*9个细胞。而在慢性期,首选较少细胞剂量10*7个细胞的颅内给药。有趣的是,临床试验显示大多数经血管给药(动脉给药或静脉给药)后的干细胞并不存在于大脑中,而是存在于肺、脾和膀胱等器官中。将锝99m标记的BMNCs通过静脉和动脉内给药移植到亚急性脑卒中患者,发现在移植后2-24小时,只有0.6%-0.9%的细胞存在于大脑中。动脉给药后,在肝脏(2h: 40%和24h:47%)和脾脏(2 h: 6%和24h:7%),肺部较少(2h:7%和24h:4%)。而静脉给药后,肝脏(2h:14%和24h:19%)和脾脏(2h:2%和24h:3%),肺部(2h:21%和24h:7%)。结果显示,干细胞移植后,静脉给药和动脉给药的细胞的分布不同。随后,静脉给药的细胞分布在肺内,而动脉给药则分布在肝脏内。其他报道研究结果也相似,在缺血2小时后出现在脑内,主要富集在肝脏、肺、脾脏、肾脏和膀胱。24h后,颅内细胞几乎不可见,其他器官仍可富集。结果表明,静脉给药或动脉给药的细胞,不能在大脑中停留很长时间。结论:急性期首选静脉移植,细胞量需较大;而慢性期则首选颅内移植,细胞量可较少。
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缺血性卒中的治愈,一直是再生医学领域的难题。干细胞移植是治疗缺血性卒中最有前景的方法之一。临床试验的结果表明,大多数干细胞移植是安全的,但有效性方面参差不齐,而干细胞治疗缺血性卒中更多的临床试验已经在路上。
▉ 国际开展的临床试验概况
最后,我们看一下国际上开展干细胞治疗缺血性卒中的临床试验汇总表。
图4.国际上开展干细胞治疗缺血性卒中的临床试验汇总一、在急性期的临床试验。一般选择静脉或动脉回输。治疗作用机制:通过间接方式保护神经元的健康和生存。有益作用是通过减轻炎症来实现的。用于急性期治疗的细胞类型可选择:间充质干细胞、骨髓单个核细胞等。
二、在慢性期的临床试验。一般选择颅内或鞘内移植。治疗作用机制:细胞替代移植被认为是细胞治疗的主要机理,但细胞长期存活较困难。用于慢性期治疗的细胞类型可选择:神经干细胞、嗅鞘细胞、iPSC衍生的细胞、ESC衍生的细胞。
国内正在积极开发治疗缺血性卒中的干细胞药物。目前,处于临床试验阶段的临床试验有五个,如下表:
关山难越,任重道远。我们既不要过早宣布胜利,也不要过早放弃一个有希望的治疗策略。任何事物的发展都将遇到挑战和阻碍,我们相信干细胞治疗将克服困难,成为可靠的治疗方式。
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《自然 · 综述》:T细胞在衰老中的角色
相关链接
间充质干细胞治疗(一):国际视野
间充质干细胞治疗(二):先进制造工艺
间充质干细胞治疗(三):质控体系
间充质干细胞治疗(四):效力评价
临床中的细胞治疗(一):基本概况
临床中的细胞治疗(二):上市的细胞产品
临床中的细胞治疗(三):活跃的临床试验
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