细胞因子风暴，也称为高细胞因子血症，是在人类和其他动物的生理学反应，其中先天免疫系统引起的不受控制的和过度释放促炎称为信号分子的细胞因子。通常，细胞因子是机体对感染的免疫反应的一部分，但是它们的突然释放会导致多系统器官衰竭甚至死亡。
细胞因子风暴可能是由多种传染性和非传染性病因引起的，尤其是病毒性呼吸道感染，例如H5N1流感，SARS-CoV-1和SARS-CoV-2（COVID-19）。其他病原体包括爱泼斯坦-巴尔病毒，巨细胞病毒和A组链球菌，以及非传染性疾病，例如移植物抗宿主病。病毒可以侵入肺上皮细胞和肺泡巨噬细胞以产生病毒核酸，从而刺激被感染的细胞释放细胞因子和趋化因子，从而激活巨噬细胞，树突状细胞等。
细胞因子风暴综合症是多种多样的情况，可导致细胞因子风暴。细胞因子风暴综合征包括熟悉的噬血细胞性淋巴细胞增多症，爱泼斯坦-巴尔病毒相关的噬血细胞性淋巴细胞增多症，全身或非全身性幼年特发性关节炎相关的巨噬细胞活化综合征，NLRC4巨噬细胞活化综合征，细胞因子释放综合征和败血症。
一、细胞因子风暴
1、细胞因子风暴的历史
在已发表的医学文献中，第一个提及“细胞因子风暴”一词的人似乎是费拉拉等人。1993年在关于移植物抗宿主病的讨论中；过度和自我维持的细胞因子释放的作用已经讨论了很多年。这个词在2002年的胰腺炎讨论中出现，2003年首次用于指代对感染的反应。
据信息，在1918年的流感大流行期间，细胞因子风暴是造成健康的年轻成年人死亡的不成比例的原因，该大流行致死了17至5000万人。台湾的初步研究结果也表明，这是2003年SARS流行期间许多人死亡的可能原因。禽流感H5N1导致的人类死亡通常也涉及细胞因子风暴。细胞因子风暴也与汉坦病毒性肺综合症有关。
2、细胞因子风暴的病理生理特征
细胞因子风暴可能是由于不适当的识别（例如，超敏反应）或免疫逃避的无效识别（例如，在爱泼斯坦-巴尔病毒[EBV]-相关的吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症[HLH]）中发生的，这种反应是不适当的反应，且效应子反应过度细胞因子的产生（例如，在嵌合抗原受体[CAR] T细胞疗法中）或由于免疫逃避（例如，在败血症中）或无法终止稳态或无法恢复稳态（例如，在HLH中）而导致无效反应。
框内显示了可以抑制信号传导途径的药物实例。Covid-19表示2019年冠状病毒病，CS细胞因子风暴，IL1RA白介素-1受体拮抗剂，IP-10干扰素诱导蛋白10，JAK-STAT3 Janus激酶信号转导和转录激活剂3，MAPK丝裂原活化蛋白激酶，MCP -1单核细胞趋化蛋白1，MIP-1α巨噬细胞炎性蛋白1α，雷帕霉素的mTOR哺乳动物靶标，NF-κB核因子κB，TNF肿瘤坏死因子和Tregs调节性T细胞。
3、参与到细胞因子风暴的T细胞的作用机制
在细胞因子风暴中可以观察到广泛的临床和实验室异常。但是，所有情况都涉及循环细胞因子水平升高，急性全身性炎症症状和继发器官功能障碍（通常是肾，肝或肺）。
ARDS表示急性呼吸窘迫综合征，CRP C反应蛋白和VEGF血管内皮生长因子。
5、细胞因子风暴中参与到的细胞因子及来源和功能
主要是T细胞的激活或免疫细胞的溶解诱导干扰素γ（IFN-γ）或肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放。这导致巨噬细胞，树突状细胞，其他免疫细胞和内皮细胞的活化。这些细胞进一步释放促炎细胞因子。
重要的是，巨噬细胞和内皮细胞产生大量的白介素6（IL-6），其以正反馈回路的方式激活T细胞和其他免疫细胞，从而导致细胞因子风暴。
2、CRS诱导剂
2、SARS-CoV-2感染后“细胞因子风暴”发展的示意图
（A）SARS-CoV-2（B）感染SARS-CoV-2的大脑，和（C）神经血管单位，BBB受损/紧密连接缺失，以及脑实质中的神经发炎。肥大细胞，神经胶质细胞，内皮细胞和神经元可以被大脑中的SARS-CoV-2激活。SARS-CoV-2可以通过鼻子，嗅觉神经，血脑屏障缺陷和淋巴引流进入大脑。
SARS-Cov-2可以激活大脑中的肥大细胞和神经胶质细胞以释放炎症介质。脑中的内皮细胞表达SARS-CoV-2受体ACE2，SARS-CoV-2可以通过该受体感染和激活。脑细胞和周围环境释放的炎性介质可能导致血脑屏障破裂，紧密连接受损，水肿，微出血，认知能力下降，中风和神经炎症。
5、被SARS-CoV-2激活的肥大细胞以及各种炎症介质的释放
SARSCoV-2可以激活肥大细胞并释放可能影响COVID-19的蛋白酶类胰蛋白酶和糜酶。SARS-CoV-2可以通过TLR激活肥大细胞，从而释放COVID-19中细胞因子风暴特异性IL-6，IL-1β，TNF-α，CCL2，GM-CSF和CXCL10的促炎介质。这些介体引起细胞因子风暴，最终导致肺部炎症和肺功能障碍。
SARS-CoV-2感染与细胞因子风暴可导致BBB破坏和SARS-CoV-2进入大脑。SARS-COV-2可以激活脑细胞和肥大细胞以释放其他炎症介质。这些炎性介质可以引起额外的神经胶质细胞和神经元活化，并导致头痛，BBB破坏，神经炎症，神经变性和COVID-19的认知下降。脑膜中肥大细胞的激活会在任何压力条件下（包括在COVID-19中）引起头痛。BBB：血脑屏障。
三、细胞因子与脓毒症
脓毒症中的细胞因子级联
感染将引起局部反应，主要通过免疫细胞和可溶性介质的循环传播到整个身体。因此，宿主对感染的反应不仅是立即的局部过程，而且是涉及多种细胞类型（尤其是白细胞和内皮细胞）的复杂的时间和空间分隔过程。
B炎性细胞因子的释放将诱导新的细胞因子产生和释放，这反过来会引起细胞和器官损伤。这种细胞因子风暴或细胞因子级联可能是造成与感染相关的多种，局部和偏远迹象的原因。最终，当超过阈值时，可以观察到严重的临床综合症，即败血症。它对发病率和死亡率产生了巨大影响。
四、细胞因子与流感
1、流感感染后的细胞因子
内化进入上皮细胞后，流感病毒可以通过先天免疫传感器检测到并触发下游免疫反应，包括巨大的细胞因子产生，有时也称为细胞因子风暴。与其他细胞因子信号传导下游的细胞因子相比，在病毒感染的细胞中直接诱导的细胞因子可以分别分为原代细胞因子和继代细胞因子。
在原发性细胞因子波中，病毒感染的肺上皮，内皮和其他免疫细胞主要产生I型和III型IFN，IL-1β，IL-18，TNF-α，IL-6，IL-33和其他细胞因子。限制病毒的复制和扩散并启动下游免疫反应（下图）。在通过主要细胞因子募集并激活后，CD8 T细胞，NK细胞，ILC2s，Tregs和Th2细胞可以分泌次级细胞因子IFN-γ，IL-10，双调蛋白和IL-5，以消除病毒和病毒感染的细胞，减轻炎症，恢复肺功能（上图）。
2、严重的流感感染后，肺中的细胞因子风暴
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