白细胞介素6(IL-6)是一种白介素,既可作为促炎性细胞因子,又可作为抗炎性肌因子。在人类中,它是由IL6基因编码的。
另外,成骨细胞分泌IL-6以刺激破骨细胞形成。许多血管的中膜平滑肌细胞也产生IL-6作为促炎性细胞因子。IL-6作为抗炎性肌动蛋白的作用是通过其对TNF-α和IL-1的抑制作用以及IL-1ra和IL-10的激活而介导的。
早期证据表明,在更广泛的冠状病毒大流行的背景下,IL-6可以用作严重COVID-19感染的炎性标志物,预后较差。
一、IL-6受体
IL-6通过细胞表面I型细胞因子受体复合物发出信号,该复合物由结合配体的IL-6Rα链(CD126)和信号转导成分gp130(也称为CD130)组成。CD130是多种细胞因子的常见信号转导子,包括白血病抑制因子(LIF),睫状神经营养因子,IL-11和心肌钙蛋白1,并且几乎在大多数组织中普遍表达。相反,CD126的表达仅限于某些组织。
除膜结合受体外,还从人血清和尿液中纯化了可溶形式的IL-6R(sIL-6R)。许多神经元细胞对单独的IL-6刺激无反应,但是神经元细胞的分化和存活可以通过sIL-6R的作用来介导。sIL-6R/IL-6复合物可刺激神经突长出并促进神经元的存活,因此,可能在通过髓鞘再生的神经再生中起重要作用。
在流感病毒感染的小鼠模型中,TFH细胞中的IL-6信号激活STAT3,后者与IL-2诱导的STAT5竞争结合II2r基因座。通过抑制TFH细胞上的CD122(IL-2R)表达,IL-6降低了细胞对IL-2的反应性,并促进了GC-TFH细胞的生成。
五、IL-6在疾病中的作用
IL-6刺激多种疾病的炎症和自身免疫过程,例如糖尿病,动脉粥样硬化,抑郁症,阿尔茨海默氏病,系统性红斑狼疮,多发性骨髓瘤,前列腺癌,白塞病,和类风湿关节炎等。
1、IL-6信号通路及其在人类疾病发病机制中的作用
A.经典途径和反信号途径被认为分别有助于IL-6的抗炎和促炎活性。经典信号传导是由膜相关的IL-6R介导的,而可溶性信号形式的sIL-6R则是反式信号传导。sIL-6R是通过金属蛋白酶ADAM-17的切割或选择性剪接产生的,而sgp130仅通过选择性剪接产生。gp130在广泛的细胞类型中普遍表达,因此可通过反信号机制解释IL-6的多能活性。经典和跨信号通路均激活相同的细胞内通路,包括JAK1-STAT3,RAS-MAPK和PI3K-AKT。抗IL-6R mAb(红色)可阻断IL-6与膜结合的IL-6R和sIL-6R的结合。抗IL-6 mAb(黄色)与IL-6分子结合并抑制经典信号和反信号信号。sgp130充当IL-6反信号的诱饵抑制剂。
B. IL-6的生物学功能有助于炎症性自身免疫性疾病和癌症的发病机理。IL-6在炎症过程中激活肝细胞以释放急性期蛋白。IL-6由涉及自身免疫的多种活化细胞类型产生。活化的浆细胞样树突状细胞(pDC),常规树突状细胞(DC),B细胞和T细胞产生IL-6。IL-6是B细胞分化和血浆B细胞存活的重要细胞因子。这对于在淋巴组织的生发中心的T滤泡辅助细胞(Tfh)的活性至关重要,这对于通过IL-21产生自反应性B细胞至关重要。IL-6促进Th17分化,而相反地抑制CD4 + Foxp3 + T调节细胞(Treg)。因此,抑制IL-6信号传导在控制由T和B细胞介导的自身免疫和炎症方面具有深远的影响。另外,IL-6的炎性作用由其他细胞类型介导,包括巨噬细胞,嗜中性粒细胞,成纤维细胞,成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)和内皮细胞。IL-6具有成纤维性,可诱导成纤维细胞产生胶原蛋白。它支持破骨细胞的分化并分别通过核因子κB配体(RANKL)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体激活剂增强血管生成。IL-6通过旁分泌和自分泌机制促进肿瘤细胞的增殖和存活。在被IL-6激活后,各种类型的细胞(如肿瘤相关的巨噬细胞(TAM),髓样来源的抑制细胞(MDSC)和内皮细胞)参与促炎性和转移性肿瘤微环境的发展。另外,IL-6调节肿瘤微环境中Treg和Th17之间的平衡,并促进非癌症干细胞产生癌症干细胞(CSC)。
2、IL-6家族细胞因子与生理和疾病过程的联系
面板中描述的热图详细说明了单个IL-6细胞因子家族成员的情况 有助于特定的生理和免疫过程,并强调它们在某些疾病环境中的相对重要性。
3、IL-6与炎症,免疫力和疾病有关
IL-6是具有多效活性的细胞因子。它诱导肝细胞中急性期蛋白的合成,例如CRP,血清淀粉样蛋白A,纤维蛋白原和铁调素,而它抑制白蛋白的产生。IL-6通过刺激抗体产生和效应T细胞的发展,在获得性免疫应答中也起重要作用。此外,IL-6可以促进几种非免疫细胞的分化或增殖。由于多效性活动,IL-6持续生产失调导致各种疾病的发作或发展。
4、IL-6在急性炎症中的作用
肝细胞损伤后的早期,库普弗细胞分泌TNFα,从而以自分泌方式诱导IL-6的大量表达。然后IL-6刺激肝细胞增殖。
8、IL-6对代谢的多重影响
A.胰岛素受体(InsR)在表达刺豚鼠相关肽(AgRP)的神经元上的参与导致肝脏中IL-6的表达。Kupffer细胞对IL-6的表达受雌激素受体α(ERα)和核受体共激活因子5(NCOA5)负调节。IL-6在肝细胞上诱导胰岛素受体底物2(IRS-2)的表达,从而增强胰岛素信号传导。IL-6依赖性葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)抑制可降低外周血葡萄糖水平并增加肝细胞中糖原的储存。IL-6对细胞因子信号传导抑制因子3(SOCS-3)的上调损害了gp130和InsR信号传导。
B.肝IL-6信号的丢失导致肝脂肪变性,局部炎症,血糖水平升高和由TNFα介导的外周胰岛素抵抗。
9、IL-6促进肝癌发生的多个步骤
Kupffer细胞被受损的肝细胞以TLR和EGFR依赖性方式激活,并分泌IL-6和可溶性IL-6R,从而导致代偿性肝细胞增殖。在促进肿瘤的微环境中,肝细胞转化为HCC祖细胞(HcPC)通过LIN28B的上调获得自分泌IL-6回路。还分泌IL-6的M2型巨噬细胞促进肝细胞转化。IL-6促进M1到M2巨噬细胞极化。HcPC从促进肿瘤的小生境中流出,形成HCC结节,最终转移到远处的器官。
10、在疾病的背景下,IL-6可能具有局部炎症和全身作用
在临床前和临床数据的基础上,可以通过IL-6的作用来解释批准使用IL-6抑制剂的某些疾病表现。IL-6与疾病的发病机理有关,包括类风湿性关节炎,系统性幼年特发性关节炎(sJIA),Castleman病,巨细胞动脉炎,Takayasu动脉炎和细胞因子释放综合征。
11、iMCD发病机制与IL-6
三种假设的机制可能是iMCD细胞因子和趋化因子风暴的原因:首先,自身免疫/自身炎性假设涉及(1a)自身抗体通过抗原呈递细胞触发促炎性细胞因子释放,诱导目前尚不知道的分泌高细胞因子的细胞释放IL-6或其他病理细胞因子;(1b / c)抗原呈递细胞或其他迄今未知的分泌高细胞因子的分泌细胞释放IL-6或其他病理性细胞因子的信号失调,或(1d)激活的炎性细胞的调控缺陷。IL-6的正反馈使细胞因子和趋化因子风暴持续存在,其他病理性细胞因子和/或可能进一步的自身抗体刺激。
其次,副肿瘤综合症假说涉及淋巴结内或外的良性或恶性细胞的体细胞突变,引起体细胞因子的释放。初步数据表明,这些可能是淋巴结基质细胞。
第三,病原体假说涉及临床上无法检测到的HHV-8感染,新型病毒或另一种指示促炎性细胞因子的病原体。根据病原体发现研究产生的初步数据,单一病毒无法主动感染。不论病因如何,细胞因子和趋化因子风暴是导致iMCD随后临床和组织病理学特征的常见途径。
12、Il-6家族细胞因子在癌症中内在和外在的特性
六、IL-6细胞因子家族作为治疗靶标
IL-6细胞因子家族的成员是治疗感染,炎症,自身免疫和癌症的药物靶标。药物类别包括针对特定细胞因子或细胞因子受体的单克隆抗体和重组蛋白形式以及调节与膜糖蛋白130(gp130)或Janus激酶(JAK)相关的受体信号传导活性或细胞内机制的小分子干预–信号转导子和转录激活子(STAT)信号。显示了描绘IL-6细胞因子家族的代表性细胞因子细胞因子受体复合物的漫画。这些药物类别的示例显示在分区目标上。
Reference:
[1].IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions.
[2].IL-6: from its discovery to clinical applications.
[3].IL‑6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease.
[4].IL-6 and the dysregulation of immune, bone, muscle, and metabolic homeostasis during spaceflight.
[5].The role and therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arthritis.
[6].The role of IL‑6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications.
[7].IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease.
[8].Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm.
[9].IL-6 as a keystone cytokine in health and disease.
[10].Targeting interleukin-6 in inflammatory autoimmune diseases and cancers.
[11].Interleukin (IL-6) Immunotherapy.
[12].Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine.
[13].IL-6 pathway in the liver: from physiopathology to therapy.
[14].Translating IL-6 biology into effective treatments.
[15].Germinal center TFH cells: T(w)o be or not t(w)o be, IL-6 is the answer.
[16].Novel insights and therapeutic approaches in idiopathic multicentric Castleman disease.
[17].Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer.
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