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一张图简介
引言
抑郁症单胺假说
抗抑郁药物种类
单胺再摄取抑制剂（monoamine reuptake inhibitors)
选择性血清素再摄取抑制剂（Selective Serotonin uptake inhibitors, SSRIs）
运作机制
副作用
血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs)
运作机制
副作用
去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Noradrenaline uptake inhibitors）
运作机制及其副作用
结尾
选择性血清素再摄取抑制剂
血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂
去甲肾上腺素再摄取抑制剂
引用
一张图简介
引言
抑郁症作为最常见的情感障碍之一，常常在各种影视作品以及社交平台上出现。近年来，随着互联网的迅速发展，抑郁症这种疾病也渐渐地被大众所熟知。
然而，偏见始终存在。
“一旦吃药的话抑郁症就好不了了”
“抑郁症是一种'心病’，根本就不需要吃药，多出去走走少胡思乱想就好啦”
“我吃了抗抑郁药物感觉记忆力下降了许多，学习能力感觉大不如前了”
上述这些对话笔者经常在生活中碰到，特别是对于精神疾病患病率极高的生物专业来说（bushi）。即便抑郁症如此普遍，关于抗抑郁症药物的疑问始终存在：它们是怎么运作的？抗抑郁症药物会导致什么样的副作用？为什么它们会导致这样的副作用？一旦得抑郁症的话就需要吃药吗？在抗抑郁症药物系列文章中，笔者会一一对这些问题进行作答。
如果想对抑郁症进行更深地了解，请阅读Brain Portkey DSM-X系列推出的关于重度抑郁症MDD的文章（点击直达）。
抑郁症单胺假说
关于抑郁症的病理性成因，科学家们已经提出了各种各样的假设，比方说单胺假说（the monoamine theory)、负面情感偏差（negative affective bias）、神经内分泌机制（neuroendocrine mechanisms）以及营养效应和神经可塑性（trophic effects and neuroplasticity）等等。在今天这篇文章里笔者会着重地来讲单胺假说。
你可能会奇怪什么是单胺（monoamine）呢？
在Brain Portkey的神秘脑域系列，我们介绍过神经递质的定义和类别，而单胺类神经递质就是其中的一种（点击直达）。
从化学结构来讲，单胺类神经递质的特征就是含胺基（amine group）的芳香环（aromatic ring）。而以比较务实地角度来说，单胺类神经递质的特征就是一个六边形框框连着一个NH3+（长下面这样）。
单胺假说（The Monoamine Theory）
可能你对单胺类神经递质的结构并不熟悉，但你一定在生活中听过这种神经递质的名字！单胺类神经递质主要有三种：血清素（serotonin/5-HT，中文也叫五羟色胺）、多巴胺（dopamine）以及去甲肾上腺素（norepinephrine/noradrenaline），这些神经递质对我们的情绪调控都起到了非常重要的作用。
那么究竟什么是单胺假说呢？原来，在治疗抑郁症患者们的过程中，科学家们给了患者各种各样的药，他们发现有一部分药物可以通过提升去甲肾上腺素以及血清素在患者脑内的浓度，以达到缓解抑郁症症状的效果。根据这一现象，在1965年，一个名叫约瑟夫·雅各布·希尔德克劳特（Joseph Jacob Schildkraut）的科学家提出了单胺假说——抑郁症是由脑内部分区域单胺类神经递质（主要是去甲肾上腺素和血清素）的分泌失调导致的。
支持抑郁症单胺假说的药理基础，参考：Ritter, J., Flower, R.J., Henderson, G., Yoon Kong Loke and Rang, H.P. (2018b). Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. Endinburgh: Elsevier, p.604.
往后的科学家们进行了许多针对抑郁症患者本身以及单胺假说联系的实验，但有一部分实验表面两者之间并没有直接联系。然而，目前市面上大多数的抗抑郁症药物都是基于单胺假说来设计的，并且效果都不错。
抗抑郁药物种类
抗抑郁症药物主要有五大种类，其中三大类——单胺再摄取抑制剂、单胺受体拮抗剂以及单胺氧化酶（MAO）抑制剂都是基于单胺假说来设计的；剩下两种——褪黑激素受体激动剂与氯胺酮则通过靶向其他靶点来缓解抑郁症的症状。
抗抑郁药物五大分类（Types of Antidepressant Drugs）
在本期文章中，笔者只会介绍单胺再摄取抑制剂的三种常见亚分类：
1. 选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）
2. 血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）
3. 去甲肾上腺素再摄取抑制剂
在抗抑郁症药物系列接下来的文章中，笔者会展开来讲第四种单胺再摄取抑制剂，也就是三环类抗抑郁药（TCAs）以及其他四种抗抑郁药物。
单胺再摄取抑制剂（monoamine reuptake inhibitors)
在了解药物之前，我们先来聊聊神经元们“约会”的地方——突触（synapse）！
在Brain Portkey神秘脑域系列文章想知道神经元们在哪约会吗？这是一个叫做突触的地方！（点击直达）中，我们知道就像人与人之间需要交流一样，我们体内的细胞（包括神经元）也需要通过“沟通”来帮助我们完成各种各样的任务。而神经元们产生交集、进行通讯的地方，就叫做“突触”。
当电信号到达突触前膜时，如同多米诺骨牌般的一系列活动产生：钠离子的流入刺激钙离子通道的打开，进而引发储存神经递质的突触囊泡与突触前膜融合在一起，神经递质被释放到突触间隙与突触后膜上的受体结合……这一系列活动如魔法一般展开，引发我们对身体外界或内部刺激做出反应。而在其中作为“魔法使”这一角色的就是我们在文章一开始提到的神经递质。
神经递质传导机制（Neurotransmitter Transmission Mechanisms）
而当刺激已经产生，但“魔法使”一直逗留在突触间隙时，突触后受体就会被反复激活而导致超敏（hypersensitivity），进而对我们的身体产生负面影响（例如癫痫）。这时候，针对这些魔法使的清理机制就会被触发，主要的两种清理机制包括：再摄取（reuptake）和酶促降解（enzyme degradation）。
正如字面意思一样，神经递质的再摄取涉及到已被释放到突触间隙的神经递质的再吸收。在突触前膜上有着许许多多的离子通道，这些离子通道会将神经递质与某种离子一起转运到突触前膜。最终，这些神经递质会被运输到突触后膜，包裹在突触囊泡里等待下一轮的释放。以乙酰胆碱这一神经递质为例，与突触后膜的配体门控受体结合后，乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶分解成醋酸盐和胆碱。这时候，醋酸盐会离开突触，而胆碱则会被胆碱摄取载体吸收进突触前膜，与突触前膜的醋酸盐结合形成乙酰胆碱，等待下一轮的释放。
神经递质再摄取机制，以乙酰胆碱为例（Neurotransmitters Reuptake Mechanisms, ex. Acetylcholine）
之前提到过，抑郁症患者脑内的单胺类神经递质的水平相对普通人来说是有所下降的，而这也是抑郁症患者们深陷负面情绪漩涡的一大原因。
提升单胺类神经递质水平的方法有很多，而其中一种就是我们今天要讲的单胺再摄取抑制剂——通过抑制单胺类神经递质的再摄取以此来达到提升单胺类神经递质的水平，进而缓解抑郁症的症状。
选择性血清素再摄取抑制剂（Selective Serotonin uptake inhibitors, SSRIs）
运作机制
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，简称SSRIs，是最常见的抗抑郁药物。除了抑郁症之外，它还广泛运用的到治疗强迫症以及焦虑症等疾病。常见的SSRIs有氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕罗西汀（paroxetine）、西酞普兰（citalopram）、依他普仑（escitalopram，也称艾司西酞普兰）和舍曲林（sertraline）。
选择性血清素再摄取抑制剂（Selective Serotonin uptake inhibitors, SSRIs）
我们之前讲过，在我们的突触前膜有很多负责再摄取的离子通道，它们被称为再摄取转运体。当SSRIs药物进入体内，他们会先抑制5-羟色胺再摄取转运体（Serotonin reuptake transporter, SERT）的作用，以此来提升突触间隙中5-HT的含量。然而，科学家们发现当SSRIs一开始进入体内的时候，它的抗抑郁效果并没有想象中的强。
这是为什么呢？
原来，除了有抑制SERT的作用之外，SSRIs还是坐落在突触后膜的5-羟色胺受体（5-HT receptor）的部分激动剂（partial agonist）。比较常见的5-羟色胺受体有5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT1A受体。其中，除了5-HT1A受体以外，其他的三个都与SSRIs的副作用相关。SSRIs有着和5-HT相似的形状，因此可以与突触前膜的5-HT1A受体结合。而5-HT1A受体的刺激会导致5-HT释放水平的下降，而这会与SSRIs对SERT的作用相互抵消。
但是，当我们把SSRIs药物持续给病人的时候，如同水滴石穿一般，它的抗抑郁效果也会越来越强。SSRIs长时间的与5-HT1A受体结合减少了5-HT1A受体的敏感性，这让5-HT1A没办法再去抑制5-HT从突触前膜释放，这一现象我们称之为脱敏现象（densensitisation）。因此，如果你现在正在摄入抗抑郁药物，一定不要在中途停药！
插画参考：Ritter, J., Flower, R.J., Henderson, G., Yoon Kong Loke and Rang, H.P. (2018c). Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. Endinburgh: Elsevier, p.612.
副作用
凡事都有正反面，SSRIs在治愈抑郁症的同时，也会带来大大小小的副作用。常见的副作用有恶心（nausea）、失眠（insomnia）和性欲下降（loss of libido）。而对于18岁以下的儿童来说，因为ta们还没有发育完全，摄入SSRIs可能会导致非常强烈的副作用（包括兴奋、抑郁以及易怒），所以SSRIs一般不被建议安排在抗抑郁的处方药里面。
导致这些副作用的机制就是5-HT受体的过度激活。我们的脑就如同一个错综复杂的迷宫，当SSRIs上顺着血液流入脑内时，有一部分SSRIs可能会找不着路，因此不能与正确的5-HT受体（对于SSRIs药物来说这里的受体指的是5-HT1A受体）结合。当5-HT2A、5-HT2C、5-HT3这三个受体被激活时，或当SSRIs与不在正确的脑区域中的5-HT1受体结合时，各种各样的副作用就会产生。一般来说，这些副作用会慢慢地消失在1-2周过后消失。需要注意的是，个体差异可能会导致副作用存留的时期不同。
SSRI药物副作用产生机制（Mechanisms Behind the Side Effects of SSRIs）
另外，过度的摄量SSRIs会导致心脏QT间期（QT Interval）*的缩短，从而引发心室性心率不齐（ventricular arrhythmias）。
*QT间期：QT间期是心电图（ECG）报告上的一个部分，代表了你的心肌从收缩到恢复的时间。
血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs)
运作机制
这一类药物对于再摄取转运体的选择性精准度没有那么高，意思是它们可以同时靶向负责不同神经递质的再摄取转运体。常见的SNRIs包括文拉法辛（venlafaxine）、德斯文拉法辛（desvenlafaxine）和度洛西汀（duloxetine）。这三种药物都被运用到焦虑症的治疗中；同时，德斯文拉法辛也被运用在治疗准更年期综合症（像是热潮红和失眠症）中，而度洛西汀也可以用来治疗神经性疼痛以及纤维肌痛。
文拉法辛和度洛西汀都由坐落与肝的CYP2D6的蛋白酶来进行代谢。文拉法辛被摄入之后，它会被转换成对去甲肾上腺素再摄取有更强抑制作用的德斯文拉法辛。
血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors, SNRIs）
副作用
因为SNRIs可以同时靶向两种不同的神经递质的再摄取，相比起SSRIs，它的治疗效果更强。当然，更强的治疗效果意味着更严重的副作用。因为肾上腺素受体（adrenoceptors）的过度刺激，像是头痛、失眠、性功能丧失、口干、眩晕、流汗和食欲下降等症状都会产生。如果给药过多（overdose）的话，中枢神经抑制（CNS depression）、血清素中毒（serotonin toxicity）以及心脏传导异常（cardiac conduction abnormality）也会发生。另外，如果将度洛西汀给药有肝功能损伤的病人的话，肝中毒（hepatotoxicity）也有可能发生。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Noradrenaline uptake inhibitors）
运作机制及其副作用
常见的去甲肾上腺素再摄取抑制剂有安非他酮（Bupropion）、瑞波西汀（reboxetine）和阿托西汀（atomoxetine）。与其他的靶向去甲肾上腺素再摄取的药物不同（像是阿非他明和可卡因），安非他酮引起药物滥用（drug of abuse）的可能性更小，同时它也不会造成亢奋（euphoria）等副作用。同时，安非他酮也被运用在戒烟疗法（smoking cessation therapy）中，然而过量摄入安非他酮可能会导致癫痫发作。另外，阿托西汀也被运用在治疗注意力不集中症（ADHD）中。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Noradrenaline Uptake Inhibitors）
结尾
最后的最后，笔者给大家总结了一下这三种单胺再摄取抑制剂的常见药物、运作机制及其副作用。
选择性血清素再摄取抑制剂
常见药物：氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕罗西汀（paroxetine）、西酞普兰（citalopram）、依他普仑（escitalopram）和舍曲林（sertraline）
运作机制：先抑制5-羟色胺再摄取转运体，但会激活突触后膜的5-HT1A受体。等2-4周过后5-HT1A受体会产生脱敏现象，这时候SSRIs的抗抑郁作用会达到最佳效果
副作用：恶心（nausea）、失眠（insomnia）和性欲下降（loss of libido），有可能会导致心室性心律不齐（ventricular arrhythmias）
血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂
常见药物：文拉法辛（venlafaxine）、德斯文拉法辛（desvenlafaxine）和度洛西汀（duloxetine）
运作机制：同时抑制血清素与去甲肾上腺素再摄取转运体。文拉法辛和度洛西汀都由CYP2D6酶来进行代谢，文拉法辛在体内被转换为德斯文拉法辛产生抗抑郁效果
副作用：头痛、失眠、性功能丧失、口干、眩晕、流汗和食欲下降；在给药过量的情况下：中枢神经抑制（CNS depression）、血清素中毒（serotonin toxicity）以及心脏传导异常（cardiac conduction abnormality）；对于肝功能损伤的抑郁患者：肝中毒（hepatotoxicity）
去甲肾上腺素再摄取抑制剂
常见药物：安非他酮（Bupropion）、瑞波西汀（reboxetine）和阿托西汀（atomoxetine）
运作机制：抑制去甲肾上腺素再摄取转运体
副作用：给药过量会导致癫痫
以上就是关于单胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物的简单科普啦，欢迎大家关注下一期的神经药理分享！
*本篇文章仅限参考，如有不适症状，请务必去医院咨询医生，寻求专业的帮助！
引用
Plenge, P., Yang, D., Salomon, K., Laursen, L., Kalenderoglou, I.E., Amy Hauck Newman, Gouaux, E., Coleman, J.A. and Loland, C.J. (2021). The antidepressant drug vilazodone is an allosteric inhibitor of the serotonin transporter. [online] 12(1). doi:https://doi.org/10.1038/s41467-021-25363-3.
Ritter, J., Flower, R.J., Henderson, G., Yoon Kong Loke and Rang, H.P. (2018). Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. Endinburgh: Elsevier.
Psych Scene Hub. (2023). Latest Update on Pharmacology of SSRIs - Molecular Pathways Involved. [online] Available at: https://psychscenehub.com/psychpedia/mechanism-of-action-of-selective-serotonin-reuptake-inhibitors-ssris-the-latest/#:~:text=SSRIs%20block%20serotonin%20transporter%20(SERT,serotonin%20within%20the%20synaptic%20cleft.&text=The%205HT1A%20receptor%20also%20downregulates,neuron%20and%20the%20neuron%20firing. [Accessed 31 May 2023].
Clinic, C. (2023). Long QT Syndrome: Symptoms & Treatment - Cleveland Clinic. [online] Cleveland Clinic. Available at: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17183-long-q-t-syndrome-lqts#:~:text=The%20QT%20interval%20is%20the,heart%20chambers)%20and%20then%20recharge. [Accessed 31 May 2023].
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