前列腺癌中的PTEN基因变异

1PTEN基因是什么？

PTEN基因的全称为磷酸酶和张力蛋白同源基因，位于染色体10q23.3，是前列腺癌中变异率最高的抑癌基因。最高达60%的局部晚期前列腺癌患者出现PTEN基因杂合缺失，而转移性去势抵抗型前列腺癌患者（mCRPC）与PTEN基因纯合缺失密切相关。

2PTEN基因相关信号通路

图1所示的PI3K/PTEN/Akt通路，调控细胞的生长，存活和分化，其中PTEN基因的蛋白产物起负调控作用。在30-50%的前列腺癌患者中，此通路处于持续激活状态。当PTEN基因缺失时，其下游的AKT蛋白持续激活，导致细胞增长过度，凋亡减少，增加肿瘤的血管生成。

图1PI3K/PTEN/Akt通路

3PTEN基因与前列腺癌发生发展密切相关

图2所示为前列腺癌发生发展中伴随的基因变异模式图：PTEN基因杂合缺失导致PTEN蛋白水平下调，基因组不稳定，并诱发高级别前列腺上皮内瘤样病变。基因组不稳定的情况下，染色体易于发生重排，如TMPRSS2:ERG基因融合，并诱发前列腺癌的发生。当PTEN基因出现纯合缺失时,下游分子Akt持续激活并诱发转移性前列腺癌的发生。

图2前列腺癌发生发展与基因变异关系模式图

4PTEN基因变异与靶向用药

除了染色体上等位基因缺失的情况，PTEN基因变异同样会导致PTEN蛋白功能缺失，前列腺癌中PTEN基因的失活变异情况如下表所示，而NGS检测可一次全面检测PTEN基因的所有突变类型。

PTEN负调控PI3K信号通路，当PTEN失活时，持续激活的PI3K，Akt和mTOR是前列腺癌中重要的三个抑制靶点。目前针对这些靶点的药物正在前列腺癌中进行积极探索。

在一项以mTOR抑制剂依维莫司作为mCRPC患者一线治疗的II期临床试验中，未接受过化疗的mCRPC患者每日接受10mg的依维莫司治疗，其中35%的患者疗效达到预期（达到无进展生存期12周的预设终点）。在接受基因检测的肿瘤组织中，30%出现了PTEN基因缺失，而这一部分人群经依维莫司治疗后的效果更好（无进展生存期有更长的趋势）。

其他相关临床试验信息汇总如下表所示：

*可根据试验编号到网站查询详细信息

参考文献：Sopheap Phin, Mathew W. Moore and Philip D. Cotter. Genomic rearrangements of PTEN in prostate cancer. Frontiers in Oncology, 2013, (3).

作者：北京诺禾致源科技股份有限公司 学术部 金梦

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