诺华斥97亿美元抢购！小核酸药物会是小分子和单抗后的第三次浪潮吗？

小核酸药物可能成为继小分子和单抗之后的第三浪潮，未来可期。

小核酸药物有三大优势：降维开发、长效治疗、平台技术可复制。

小核酸药物有机会治疗常见疾病、罕见病和肝外疾病。

在由E药经理人等承办的2021年中国医药企业家科学家投资家大会（简称“启思会”），2021年度中国券商十大医药技术研报发布会上，海通国际医药港股负责人舒影岚针对小核酸药物领域做了题为《小核酸药物：小分子和单抗后的第三浪》的精彩分享。

01、第三浪潮与三大优势

“小核酸药物，我们认为其可能成为继小分子和单抗之后的第三浪潮，未来可期。”舒影岚开门见山道。

小核酸药物作为近两年热门赛道之一，其发展一直备受关注。

小核酸药物等同于寡核苷酸药物，主要限定在“小”或“寡”上。它是由20多个/对少量核苷酸组成短链的核酸，其分子长度和质量远小于mRNA。

“从分子长度来说，如果把mRNA的长度比作1000~1500节火车车厢，那么小核酸药物大约只有20节车厢。”舒影岚比喻道。

其中，反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miR）药物、小激活RNA（saRNA）等均为小核酸药物。

舒影岚从作用机理和治疗疾病范围解析为何认为小核酸药物是继小分子和单抗之后的第三浪潮。

“与小分子和单抗药物相比，小核酸药物有三大优势：降维开发、长效治疗、平台技术可复制。”舒影岚说道。

对这三大优势，她一一进行了解析。

“从作用机理上来说，我们知道小分子和单抗药物需要结合到蛋白上才能发挥作用，而蛋白是一个三维空间的折叠结构，所以对药物结构设计的要求很高。此外，具有成药性的蛋白占整个蛋白库的比例不足20%，研究靶点约400~500个。而小核酸药物只需与核酸二维碱基配对，成药性更广，研究的靶点超过2000个。降维开发的特点也让小核酸药物能开发更多小分子和单抗药物难以治疗的疾病。这是小核酸药物的第一个特点。”

“小核酸药物的第二个特点是长效治疗。从作用机理来说，相比小分子和单抗药物靶向的蛋白，它作用于更上游的核酸层面，发挥的作用链更长，因此有可能实现长效治疗，并且这一特点目前已经被验证，甚至部分药物可以做到最低一年只需要两次给药。这一特点可用于慢病或者用药次数非常高的疾病，在改善病人治疗体验的同时也提高了依从性。”

“小核酸药物的第三个特点是平台技术具有复制能力。这一特点从小药酸药物龙头公司如Alnylam开发的产品可以看出。Alnylam开发的产品从I期到III期成功比例高达59%，近三年有4个产品获FDA批准上市。相比于药物研发行业平均6%的成功率，我们认为小核酸技术平台是一个具有较高成药性的平台，可快速扩展到不同治疗领域。此外，小分子和单抗药物更多是延缓疾病，但小核酸药物有可能真正实现疾病的治愈。”舒影岚分析道。

02、三大优势与三大疾病

“小核酸药物的三大优势正好对应了常见疾病、罕见病和肝外疾病正面临的问题。”舒影岚进一步分析了可运用小核酸药物的疾病领域。

针对常见病领域的运用，舒影岚举例说道：“siRNA降脂药Inclisiran是一个非常成功的案例，被认为可能成为下一个'立普妥’。”

Inclisiran也是一款诺华和黑石生命科学斥巨资想要得到的药。2019年11月，诺华花了97亿美元收购MDCO公司（Alnylam授权），从而获得了该的权益。基于协议，Alnylam有资格从诺华获得inclisiran全球销售额高达20%的分层特许权使用费。随后，黑石生命科学又以10亿美元获得Alnylam 手中50％特许权使用费和商业里程碑费用，即Inclisiran的10%权益。

被多家公司看上的Inclisiran自是有过人之处。

在降脂疾病领域，此前PCSK9单抗被寄予厚望，期待能成为给药频率低、年费用低的药物。但PCSK9单抗上市后年费用是替代性小分子药物他汀原研药价格的10倍，两周一次的注射给药也没有改善患者的用药体验。

而Inclisiran在治疗效果上与PCSK9单抗相似但可以做到半年一次给药，极大提高了患者的依从性，有可能颠覆该疾病领域治疗药物的用药模式。

而罕见病领域更是小核酸药物适合的领域。相比于靶点分散的常见病，罕见病更多的是靶点明确且具有显著遗传特性。对于单基因遗传病，小核酸药物通过调控上游的RNA合成去降低或抑制异常蛋白的生成，相对更加安全。

“小核酸药物切入罕见病具有成药基础明确、有紧急未满足的患者需求和政策利好三方面有利条件。”舒影岚说道。

除了罕见病，小核酸药物也适合针对肝外疾病。

“在肝外疾病方面，小核酸药物相比基因治疗有更多安全性证据。这也是小核酸药物的一大优势。”舒影岚以重磅药物诺西那生钠Spinraza(nusinersen)为例，解说了小核酸药物在肝外疾病的优势。

“诺西那生钠是一款由渤健开发针对脊髓性肌萎缩症(SMA)的药物，其2019年销售额超20亿美元，几乎是小核酸药物中的天花板。”舒影岚说道。

03、两次低谷与专利归属

小核酸药物并不是一个近几年才出现的全新技术，而是在这次兴起之前早已经历过两次低谷。

舒影岚也针对小核酸药物的研发历史及专利问题进行了分享。

“小核酸药物第一次低谷发生在2009年。当时，第一批siRNA药物临床试验失败，其有效性没有获得临床的验证。业界疑问的是这种治疗是否正确，到底有没有效果。加之2008年金融危机的影响，很多大药厂开始退出针对小核酸药物的布局。其第一次面临的低谷是由于技术不成熟导致的。”舒影岚说道。

紧接着，她又解读了小核酸药物第二次低谷期。“经历过第一次低谷期后，研究发现小核酸必须经过全面的修饰，才能避免在体内被降解以及降低毒性，所以Biotech公司又开始研发小核酸修饰技术。而其第二次低谷是由于临床试验安全性事件所导致的，发生在2016年前后。业界担忧的是小核酸药物的安全性问题。”

随后，以Alnylam为首的Biotech公司加强了对小核酸修饰的技术，并且发现了天然、高效、无毒的递送系统GalNAc。

经历过两次低谷后，小核酸药物又迎来了一次新的爆发。最近5年FDA批准了8款小核酸药物。

“两次低谷过后，小核酸药物已经进入到一个崭新的时代。我们认为这一次的浪潮并不会前两次的重蹈覆辙，而是会向走向更高点。”舒影岚总结道。

此外，她还解读了小核酸药物发展过程中非常重要的专利技术所有权的问题。

舒影岚说道：“相比小分子和单抗药物，小核酸药物需要经过重重关卡才能发挥作用。在这个过程中，有三方面技术尤为重要：序列选择、化学修饰和递送系统，因为它们关系着小核酸药物的有效性和安全性。”

序列选择是研发小核酸药物的基础，相对来说，壁垒较低。“序列的选择决定着药物的效力，只要选对了序列就可以解决，相对来说，这个技术的壁垒并不高。”舒影岚分析道。

第二项重要技术是化学修饰，这项技术主要作用是避免小核酸被降解和降低毒性。

“如果化学修饰不到位的，就可能导致小核酸药物无法达到靶器官。刚刚提到的两次低谷期都和化学修饰的担忧有关。目前来说，化学修饰已经达到高稳定性，我们可以有信心认为小核酸药物能精准到达靶器官并发挥作用。而ASO龙头公司Ionis是化学修饰专利'鼻祖’，该公司将化学修饰技术授权给了siRNA龙头公司Alnylam。Alnylam在获得授权后又推动了后续的研发。”舒影岚说道。

目前业内更多关注的是递送技术，该技术的主要作用是将小核酸药物安全地送达到细胞中。

“mRNA和小核酸药物主要使用的递送系统——LNP（脂质纳米颗粒）专利都源于Arbutus公司。Arbutus于2012年将LNP技术授权给了Alnylam，于2018年授权给了Genevant，同年Genevant又将该技术授权给了BioNTech。此外，Arbutus也曾将该技术授权给了Acuitas，Acuitas又将该技术授权给了Moderna。可以说，LNP技术是师出同门。”

最后，舒影岚也提醒道：“小核酸药物是一个新的技术，所以会面临临床进展不达预期、技术出现新的安全性事件以及商业化不达的风险。大家还是要理性看待。”

本文根据海通国际医药港股负责人舒影岚在中国医药企业家科学家投资家大会（“启思会”），2021年度中国券商十大医药技术研报发布会上发言整理，观点仅供参考，不构成投资建议。

本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。