“影响因素“ 那些事儿

本帖最后由 偶尔范范小糊涂 于 2021-9-13 11:10 编辑

影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，
主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。
同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。
（Ps:知道大家懒，最后有表格对边版。）

样品数量：
影响因素试验: 用1 批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2 个批次样品

法规要求：

• 《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005年2月。
  

        影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。
        1.1高温试验
            供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

        1.2高湿试验
            供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。
            检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。

        1.3光照试验
            供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。

        以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。
        对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。

• 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）2015-02-05
  ：国家食品药品监督管理总局关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告（2015年第3号）
  

        高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。
        另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值 范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验.
       考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。
       高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。
       如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为 40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。

• 中国药典2015版（2015年12月1日起实施）
  

      (1 )高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60°C温度下放置10天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40°C条件下同法进行试验。若60℃：无明显变化，不再进行40°C
          试验。
      (2 )高湿试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25°C分别于相对湿度90%士5%条件下放置10天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
          若吸湿增重  5%以上，则在相对湿度75%士5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
          恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%士 1%, 15.5〜60°C)，KNO3饱和溶液(相对湿度92.5%, 25℃)
       (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx士 500lx的条件下放置10天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
      此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨p H 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。

• 中国药典2020版（2020年12月30日起实施）
  

       （1）高温试验供试品开口置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度l 0°C 以上，考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。通常可设定为0天、5 天、1 0 天、3 0 天等取样，
                按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。
       （2）高湿试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25°C分别于相对湿度90 %±5%条件下放置1 0 天，于第5 天和第1 0 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供拭品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5 % 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5 % 以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
       （3）强光照射试验供试品开口放在光照箱或其他适宜的光照装置内，可选择输出相似于D65/1D65发射标准的光源，或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为45001x±5001x的条件下，且光源总照度应不低于1. 2 X 106luX * hr、近紫外灯能量不低于200W*hr/m2 , 于适宜时间取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。